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Inmunología Humana

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  1. INTRODUCCI√ďN AL SISTEMA INMUNE HUMANO
    Introducción. Conceptos básicos
    10 Temas
  2. Células del sistema inmune y diferenciación celular
    6 Temas
  3. Tejidos del sistema inmune: √≥rganos linfoides 1¬ļ y 2¬ļ
    3 Temas
  4. Células y mecanismos de la inmunidad innata (I): macrófagos, receptores y mecanismos efectores
    5 Temas
  5. Células y mecanismos de la inmunidad innata (II): linfocitos NK, receptores y mecanismos efectores
    4 Temas
  6. MOL√ČCULAS IMPLICADAS EN EL RECONOCIMIENTO DE ANT√ćGENO
    El receptor de antígeno del linfocito B
    6 Temas
  7. El receptor de antígeno del linfocito T
    4 Temas
  8. Mecanismos de generación de la diversidad de linfocitos T y B
    9 Temas
  9. El complejo principal de histocompatibilidad (I): estructura proteica, genética y nomenclatura
    3 Temas
  10. El complejo principal de histocompatibilidad (II): Procesamiento y presentación de antígeno, polimorfismo y aplicaciones clínicas
    5 Temas
  11. MOL√ČCULAS ACCESORIAS DE LA RESPUESTA INMUNE
    El sistema del complemento y sus receptores (I): vía clásica y vía alternativa
    4 Temas
  12. El sistema del complemento y sus receptores (II): vía de las lectinas, vía lítica y regulación
    3 Temas
  13. Moléculas implicadas en la comunicación intercelular (I): citocinas y sus receptores
    5 Temas
  14. Moléculas implicadas en la comunicación intercelular (II): moléculas de adhesión y sus ligandos
    3 Temas
  15. EL SISTEMA INMUNE EN ACCI√ďN BLOQUE
    Generación de linfocitos T efectores
    4 Temas
  16. Generación de linfocitos B efectores
    7 Temas
  17. Sistema Inmune asociado a mucosas (MALT)
    9 Temas
  18. La respuesta inmune (I): inmunidad innata e inflamación aguda
    8 Temas
  19. La respuesta inmune (II): mecanismos de la inmunidad específica
    8 Temas
  20. La respuesta inmune (III): respuesta frente a virus, bacterias y hongos, protozoos y helmintos
    9 Temas
  21. REGULACI√ďN e INTRODUCCI√ďN A LA INMUNOPATOLOG√ćA
    Regulación de la respuesta inmune (I): regulación por moléculas
    8 Temas
  22. Regulación de la respuesta inmune (II): regulación por células y sistemas
    4 Temas
  23. El sistema inmune a lo largo del ciclo vital: Inmunosenescencia
    6 Temas
  24. Introducción a la inmunopatología
    13 Temas
  25. Introducción a la Inmunoterapia
    8 Temas
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Todas las c√©lulas del organismo tienen mecanismos para poner en marcha fen√≥menos de apoptosis. Es un sistema ‚Äúsupuestamente‚ÄĚ peligroso por lo que cuenta con un mecanismo de seguridad que consiste en mantener de forma latente, no activa, a las proteasas o factores que ponen en marcha las situaciones de apoptosis (las caspasas son las prote√≠nas que intervienen en todos los procesos de apoptosis).

Hay otros procesos no programados que llevan a la muerte celular:

  • Necrosis: es la muerte prematura accidental de c√©lulas en tejidos vivos. Es irreversible. Se produce por la liberaci√≥n de fragmentos celulares que activan procesos inflamatorios. Puede originarse por un corte del riego sangu√≠neo.

La muerte programada se puede producir por:

  • Autofagia: consiste en que la propia c√©lula libera el contenido de sus lisosomas (proteasas, enzimas l√≠ticos) al citoplasma, provocando la autodegradaci√≥n. La c√©lula se autodigiere. Es un mecanismo de ahorro de energ√≠a y obtenci√≥n de fragmentos de construcci√≥n tisular. Se distingue entre microautofagia y macroautofagia.
  • Apoptosis: proceso celular gen√©ticamente controlado por el que las c√©lulas inducen su propia muerte en respuesta a determinados est√≠mulos. Se diferencia de la necrosis en que la apoptosis no conlleva la inflamaci√≥n del tejido. Es decir: NO LLEVA CONSIGO UNA RESPUESTA INFLAMATORIA. Las c√©lulas mueren y quedan colapsadas formando cuerpos apopt√≥ticos.

*La apoptosis no es exclusiva de los seres humanos y est√° mediada por las caspasas.

Caspasas

Son proteasas que participan en la apoptosis: provocan la degradaci√≥n proteica hasta llegar a formar cuerpos apopt√≥ticos, que posteriormente son fagocitados. Dentro de las c√©lulas se encuentran en forma de zim√≥genos o pro-caspasas (forma inactivada), que necesitan una escisi√≥n proteol√≠tica para activarse. Esta proteolisis da lugar a la forma activa de las caspasas (caspasa 3) que es la √ļltima responsable de la destrucci√≥n tisular.

Tienen una estructura definida:

  • Dominio N terminal:
    • Largo: caspasa iniciadora.
    • Corto: caspasa activadora
  • Regi√≥n catal√≠tica: regi√≥n C terminal.

Factores que ponen en marcha su activaci√≥n: se activan por proteolisis (proteasas) y act√ļan en cascada.

  • Caspasas iniciadoras: ponen en marcha el proceso.
  • Caspasas efectoras: las que determinan la formaci√≥n de cuerpos apopt√≥ticos.

Vías de la apoptosis

Se puede activar por medio de dos se√Īales:

  • Extr√≠nsecas: Es la m√°s importante. Tiene que ver con la uni√≥n ligandos a receptores, como el caso de Fas o TNF. Son mol√©culas relacionadas con la apoptosis. Las CD8+ citol√≠ticas y los linfocitos NK tambi√©n pueden ejercer su funci√≥n por secreci√≥n de granzimas (efecto similar al Fas, Fas-ligando: agujero en la c√©lulas destruy√©ndola, provocado la apoptosis). Hay otras se√Īales en relaci√≥n con las integrinas.
  • Intr√≠nsecas: Son muchas se√Īales, que puede dar lugar al estr√©s celular y con ello a la apoptosis. Radiaci√≥n y rayos UV, agentes quimioterap√©uticos, infecciones virales, calor, cambios osm√≥ticos, concentraciones altas de calcio, privaci√≥n de los factores de crecimiento (puede determinar que una c√©lula deje de crecer y entre en apoptosis), estr√©s oxidativo y formaci√≥n de radicales libres (envejecimiento).

Estas dos vías pueden converger a través de la caspasa 9.

La apoptosis se activa por 2 v√≠as: la caspasa es grande inicialmente pero se rompe mediante un proceso de escisi√≥n proteol√≠tica para formarse una estructura activa m√°s peque√Īa que va activando secuencialmente m√°s mol√©culas, dando lugar a una cascada.

Vía Extrínseca

tiene lugar fuera de la c√©lula, predominantemente en la periferia. Todo aquello que act√ļa sobre la membrana celular.

  1. Comienza con expresión de FasL (fast-ligando) por una célula T que se expresa de forma mantenida en cualquier localización del organismo. FasL se une a Fas de la membrana de otra célula, e induce la trimerización (fusión) de Fas, formando un trímero de fas.
  2. A continuaci√≥n se produce el reclutamiento de DISC (Complejo emisor de se√Īales inductoras de muerte) que se encuentra en el citoplasma, y se une al dominio citopl√°smico de Fas. Esta interacci√≥n provoca la expresi√≥n y uni√≥n de FADD, que es una mol√©cula adaptadora que se encarga de unir una pro-caspasa 8 al tr√≠mero de Fas. Esto supone la activaci√≥n (prote√≥lisis) de la pro-caspasa 8, que se convierte en caspasa 8 y √©sta activar√° a las caspasas 3, 6 y 7 (caspasas finales efectoras). Por lo que este complejo ser√≠a una caspasa iniciadora.
  3. La vía extrínseca también tiene interacción con la vía intrínseca. La caspasa 8 es capaz de activar a las proteínas de la familia Bcl-2 (proteína Bid) que provoca la liberación de citocromo C y apaf-1 de las mitocondrias que van a formar una estructura llamada apoptosoma (vía intrínseca) que va a poner en marcha un proceso independiente de apoptosis.

Vía Intrínseca (mitocondrial)

Es una vía directa que se pone en marcha en situaciones de estrés o situaciones particulares de la mitocondria que libera una serie de proteínas al medio.

  1. Las proteínas de la familia Bcl-2 controlan la formación de un poro en la membrana mitocondrial, y la liberación del citocromo C de la membrana.
  2. El citocromo C es un factor determinante de apoptosis por v√≠a intracelular. √Čste se une a dos prote√≠nas que se encuentran en el citoplasma celular:
    • Apaf1 (factor activador de la proteasa apopt√≥tica)
    • Pro-caspasa9, que se activa a caspasa9.
    • Esta uni√≥n da lugar a una estructura llamada apoptosoma.
  3. El apoptosoma (citocromo C+Apaf-1+caspasa 9) escinde pro-caspasa3 en caspasa3 (activa a caspasas efectoras) que desencadena la apoptosis celular.

La activación de la caspasa 9 sirve de conexión entre las dos vías de apoptosis.


En este contexto, ¬Ņqu√© ocurre con los linfocitos T? (Descripci√≥n de la imagen)

Los linfocitos T podrían sufrir procesos que afectan a las dos vías.

Linfocito T que expresa Fas ligando (por ejemplo, linfocito citol√≠tico) que se une a una c√©lula que expresa Fas en membrana. Este mecanismo extr√≠nseco es que el que se pondr√≠a en marcha en el caso de las c√©lulas citol√≠ticas. Provocan la dimerizaci√≥n de Fas, la uni√≥n de FasDD, la activaci√≥n de la pro-caspasa8 y la caspasa8 es capaz de provocar la apoptosis per se. Pero la activaci√≥n de la caspasa8 tambi√©n provoca la liberaci√≥n de prote√≠nas de la familia BCL que act√ļan sobre la mitocondria, liberando citocromoC (etc hasta caspasa9).

La vía intrínseca per se, es la que se pone en marcha especialmente en el timo. Tenemos la molécula MHC de clase II. En los linfocitos inmaduros que expresa en membrana un TcR adecuado, van a unirse a APC dentro del timo y dependiendo de la intensidad de la interacción entre la molécula MHC de clase II y capacidad de reconocer antígenos propios, estas células van a morir. Probablemente, mueran cuando la intensidad de reconocimiento es muy grande. Lo que significa que este proceso (MHC interacción con TcR) daría lugar a la salida del citocromo C de las mitocondrias (unión a apaf, caspasa9 y finalmente apoptosis). Sin embargo, existe una laguna entre cómo ocurre esta activación de la vía intrínseca.


Apoptosis en el sistema inmunitario

¬ŅEn qu√© situaciones la apoptosis es relevante?

  • Eliminaci√≥n de c√©lulas B autorreactivas en la m√©dula √≥sea y en tejidos perif√©ricos.
  • Formaci√≥n del repertorio de linfocitos T no autorreactivos en el timo.
    • Linfocitos T cuyo TcR no reconoce mol√©culas HLA propias mueren por apoptosis.
    • Los linfocitos T cuyo TcR reconoce mol√©culas HLA propias con mucha afinidad mueren por apoptosis.
  • Hipermutaci√≥n som√°tica: tras producirse en los centros germinales, las c√©lulas B que no logran Ac mejores que el original mueren por apoptosis. Las que logran Ac de mayor afinidad se diferencian en c√©lulas pl√°sm√°ticas (para sintetizar Igs), o en c√©lulas de memoria.
  • Mecanismo citol√≠tico: inducido por los linfocitos Tc (CD8+).
  • Tolerancia: falta de respuesta frente a algunos Ag extra√Īos (de la dieta‚Ķ). Linfocitos espec√≠ficos son eliminados por apoptosis (y linfocitos T reguladores).
  • Homeostasis: tras eliminar una infecci√≥n, las c√©lulas efectoras mueren para que el sistema inmune vuelva a la homeostasis. Los linfocitos T se activan y se expresa fas en membrana.

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