Cambios asociados al envejecimiento en la respuesta inmunitaria

1. Cambios en las células de la inmunidad innata

Disminución de capacidad fagocítica en neutrófilos y macrófagos (alteración del estallido respiratorio); defectos en función de CPA; aumento de células NK, con citotoxicidad y producción de IFNγ reducidos.

Hay virus que se activan mucho tiempo y que pueden explicar las infecciones crónicas, mantenimiento de la infección y producción e sustancias proinflamatorias.

• Macrófagos: disminuye la fagocitosis, la producción de radicales libres y la transducción de señales. Aumenta la producción de citocinas proinflamatorias. **No son los únicos productores de citocinas pero si los más importantes.
• Dendríticas: disminuye la migración, la presentación de antígenos y la polarización de Th. Está disminuida la tanto el número como la capacidad de activar los linfocitos T (esta sesgada hacia Th2 debido a procesos relacionados con las hormonas).
• Células NK: disminuye la migración, citotoxicidad, y la producción de IL‐2. Disminuye su función.
• Neutrófilos: disminuye la quimiotaxis, y la producción de radicales libres. Es decir, disminuye la función aunque a veces el número se mantenga.

2. Cambios en las células de la inmunidad adaptativa

Hay una involución tímica y reducción del número de linfocitos T; acumulación de células efectoras con repertorio T limitado (salen menos timocitos del timo); disminución de la producción de anticuerpos por los linfocitos B (de baja afinidad y sin cambio de isótopo).

• Disminuyen las células Tregs que salen del timo
• Linfocitos T:
  • (fenotipo) Aumenta el número de células TCD4⁺ de memoria (que tienen cierto grado de supresión de otras células, sobre todo las vírgenes).
  • (fenotipo) Disminuye el repertorio de reconocimiento de antígenos (diversidad) y el número de células T vírgenes CD4⁺ y CD8⁺ (salen menos células de los órganos linfoides primarios).
  • (función) Disminuye la expansión clonal, la producción de IL12 (que altera la proliferación celular), la transducción de señales (vía TCR, CD28 y citocinas) y la ayuda de los linfocitos T a los B para producir anticuerpos.
• Linfocitos B:
  • (fenotipo) Aumenta en número de células B de memoria.
  • (función) Disminuye la producción de anticuerpos, y los que se producen son ineficaces en algunas localizaciones porque no hay hipermutación somática (sin afinidad/cambio de isotipo).

Como la proliferación está alterada, está alterada también la expresión en la membrana de moléculas activadoras; todas las proteínas que pueden sintetizar los linfocitos están disminuidas; disminuye la función presentadora de antígenos, excepto la que producen los macrófagos.

Alteración del balance Th1/Th2 debido a la edad

Las hormonas son muy importantes. Determinan dos grandes periodos en la vida de los humanos, entre los 20 y los 40 años y a partir de los 60, en los que observamos cambios. Las hormonas producen cambios a lo largo de la vida que repercuten en otros sistemas:

• En una primera época de plenitud física, de madurez y capacidad de reproducción, predomina la testosterona. En los recién nacidos predominan las vías hormonales, que puede proporcionar la madre, o ser generadas por la interacción o el propio trabajo del sistema inmunitario.

Pero llega un momento que estas las hormonas se equilibran, esta sería la situación fisiológica normal en individuos de entre 20 y 40 años. Los linfocitos Th1 y Th2 se igualan. Es decir, a partir de la época fértil hay un equilibrio en la producción de hormonas. La testosterona promueve la producción Th1 y la progesterona y el cortisol la producción de Th2.

• A partir de los 60 años, cuando la época reproductiva termina, la testosterona casi no existe y desaparecen los factores que permiten la diferenciación Th1. Por el contrario, aumentan el cortisol (que era la vía final común en los procesos biológicos del sistema nervioso, endocrino e inmunitario), los estrógenos y otras hormonas que estimulan a los Th2, que entonces predomina sobre Th1.

Esto explica mucho de los factores de la inmunosenescencia en estas edades. Las hormonas contribuyen de forma importante en determinar lo que ocurre en los ancianos, que en el sentido inmunológico se comportan a veces como niños.

Efectos sobre la inmunidad de mucosas

• Reducción del tejido linfoide asociado a las mucosas, tanto en el tracto digestivo como en las vías respiratorias (más importante en éstas últimas). Disminuyen las células T vírgenes, y las células dendríticas El epitelio gastrointestinal se regenera continuamente, pero el respiratorio no. No se tiene claro qué es lo que ocurre con las células dendríticas, su función esta disminuida en la periferia, por lo que puede darse también aquí. Las células dendríticas que maduran en el intestino (CD103⁺) están implicadas en la tolerancia.
• Alteración de la tolerancia oral (cambios en zonas de inducción, afecta a nuevos antígenos, se mantiene la tolerancia adquirida antes). Llegan bacterias extrañas y producen alteraciones que afectan al epitelio, éste no se regenera y hace que la tolerancia oral a los antígenos sea menor.
• Cambios en la composición de la microbiota (Bacteroides, Bifidobacterias). Se altera el equilibrio entre las familias de la microbiota, por lo que disminuye la protección.
• Alteración de las respuestas de IgA secretora (niveles totales similares). Los niveles totales de IgA a veces se mantienen pero los Ac específicos se ven afectados.
• Asocia una disminución de la función de la barrera epitelial. Se ve afectada por la regeneración completa de los epitelios.

Los linfocitos T en los ganglios linfáticos no sufren diferenciación, se activan pero tienen que recircular y llegar a los sitios de inducción para producir anticuerpos (principalmente en la lámina propia). Esto se ve alterado. Fallo en la tolerancia oral