La activación y la expansión clonal de células T es el fenómeno central en la generación de reacciones inmunitarias humorales y mediadas por células.
Requieren varias señales para su activación. Si alguna de estas señales falta, el linfocito NO se puede activar. Se requieren al menos de dos interacciones con la CPA:
1º Reconocimiento complejo HLA-Péptido
Reconocimiento del complejo HLA-péptido por el receptor de la célula T (TcR-CD3) que interacciona con el antígeno procesado y presentado por moléculas MHC de clase I (CD8+) o de clase II (CD4+), que se encuentra en el bolsillo de unión a péptidos. Es necesario el entrecruzamiento de receptores para que haya señal de activación. Esta interacción le da la primera señal de activación al linfocito T pero esta señal es insuficiente. Si solo se da esta señal, el linfocito entrará en anergia. (La molécula correceptora nos dice cómo reconoce la célula al antígeno).
2º Señales adicionales a través de moléculas coestimuladoras
Señales adicionales a través de moléculas coestimuladoras, entre las que destaca CD28 (su ausencia lleva a anergia clonal). Esta molécula interacciona con las proteínas de membrana de la célula APC, CD80 y CD86 (B71 y B72), transmitiendo la segunda señal de activación. Los linfocitos con CD28 son linfocitos vírgenes porque los de memoria no tienen CD28 sino otras moléculas coestimuladoras, como ICOS (en las células de memoria y efectoras).
Cuando una célula T lleva activada varios días (activación mantenida) deja de expresar CD28 y comienza a expresar CTLA4. Esta molécula también se expresa en otras células. CTLA4 contacta con la APC ya que tiene los mismos ligandos, pero lleva una señal contraria: inactiva al linfocito.
3º Citocinas
Hay una tercera señal, mediada por las citocinas. Además de moléculas de membrana, también se segregan otras moléculas que determinan el tipo de linfocito T en el que se va a diferenciar. Estas son las citocinas, en especial IL-2, que dirige la diferenciación a células T efectoras.
A cada una de las tres señales de activación se correlaciona con un fenómeno determinado: la primera señal es activadora y dependiente de antígeno, la segunda señal es de supervivencia y depende de moléculas activadoras (si esta señal no llega la célula entra en anergia) y la tercera es una señal de diferenciación y depende de las citocinas que libera la CPA en función del antígeno que se una.
- Si la célula T recibe la primera señal (específica) y no la segunda, la va a pasar a ser anérgica (inútil).
- Si CD80 se une a CD28 pero no se produce la primera señal (sólo la segunda señal) no pasa nada, la célula ni se activa, ni queda inútil, pasará a buscar una APC diferente.
Paso de Reposo a Activación
Tras activarse los linfocitos T modifican la expresión de varios marcadores de superficie. Las moléculas de membrana varían según el estado de diferenciación y de activación de los linfocitos T, que contribuyen a distintos patrones de recirculación.
En situación de reposo (linfocitos T vírgenes) expresan:
- L-selectina
- LFA-1 (integrina de la familia β2).
- También expresan CD2, CD4, CD44 (permite la extravasación de los vasos a la matriz extracelular).
- Además hay moléculas que identifican células en vírgenes, como CD45RA.
Se producen una serie de cambios:
- L-selectina: se expresa de forma constitutiva, en las células en reposo, y le permite recircular. Pero si se activa la célula ya no se va a expresar.
- Lasβ1 y β2 (integrinas), aumentan su expresión cuando están activadas. En el caso de las LFA1 (β2 por excelencia) aumentan su expresión en situaciones de inflamaciones, manteniendo uniones fuertes que permiten el paso al endotelio vascular. En el caso de las VLA-4 (β1 por excelencia) se expresan más tarde, importantes en la salida de las células a través del endotelio y en el contacto con la matriz (citoesqueleto). No se expresa en las células en reposo, solo en las activadas.
- El CD4 y TcR no cambian nunca porque la forma en la que reconocen el antígeno o la expresión del receptor no cambia.
- CD44 es un receptor de ácido hialurónico (en la matriz extracelular) importante en las células que se extravasan, por lo que se expresa poco en reposo.
- CD45, es un antígeno común de leucocitos. La isoforma R0 solo se expresa en las células activadas y es el marcador de células de memoria y la isoforma RA se expresa solo en las células en reposo.
- S1PR, fosfato de esfinganina, es el receptor para una molécula de las células vírgenes para entrar por primera vez en los ganglios linfáticos.
En la tabla falta el CD25, que es el recetor de IL-2 (uno de los receptores más importantes). Es el que se expresa cuando se activa un linfocito T y segrega citocinas que actúan sobre sí mismo. Es uno de los receptores que más se ha utilizado en el reconocimiento de linfocitos. Lo expresa siempre una célula activada.
Receptor de CD25
El receptor de IL-2 (CD25) está formado por tres cadenas (γβα), y dependiendo del estado de la célula T, se encuentra de una u otra forma.
Las células T en reposo solo expresan las subunidades beta y gamma del receptor de IL2, que es de afinidad baja-media. Sin embargo, las células T activadas ya expresan las 3 subunidades alfa, beta y gamma, aumentando en gran medida su afinidad por la interleucina 2 – receptor de alta afinidad.
Este receptor de alta afinidad, es capaz de expresar la cadena alfa aparte. Se piensa que esto se debe a que el linfocito T produce Il-2 y pretende unir toda la Il-2 que produce de modo que es un mecanismo redundante para asegurar que toda la IL2 que no se una al receptor e alta afinidad, lo haga en la cadena alfa, aunque sea de forma menos específica.
En cualquier caso, el receptor de alta afinidad es el que se tendría que define a una célula activada.
Cuantas más moléculas de membrana exprese el linfocito, mayor va a ser su capacidad de recibir estímulos y señales, aumentando la funcionalidad del linfocito.
Las moléculas accesorias refuerzan la sinapsis inmunológica y la transmisión de señales en los linfocitos T.
- La unión entre CD80/CD86 (en las células presentadoras de antígeno) alternativamente con CD28 (en los linfocitos T vírgenes y activados), o CTLA-4 (CD152) (en los linfocitos T activados), determina si la célula recibe señales positivas o negativas.
