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Inmunolog铆a Humana

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  1. INTRODUCCI脫N AL SISTEMA INMUNE HUMANO
    Introducci贸n. Conceptos b谩sicos
    10 Temas
  2. C茅lulas del sistema inmune y diferenciaci贸n celular
    6 Temas
  3. Tejidos del sistema inmune: 贸rganos linfoides 1潞 y 2潞
    3 Temas
  4. C茅lulas y mecanismos de la inmunidad innata (I): macr贸fagos, receptores y mecanismos efectores
    5 Temas
  5. C茅lulas y mecanismos de la inmunidad innata (II): linfocitos NK, receptores y mecanismos efectores
    4 Temas
  6. MOL脡CULAS IMPLICADAS EN EL RECONOCIMIENTO DE ANT脥GENO
    El receptor de ant铆geno del linfocito B
    6 Temas
  7. El receptor de ant铆geno del linfocito T
    4 Temas
  8. Mecanismos de generaci贸n de la diversidad de linfocitos T y B
    9 Temas
  9. El complejo principal de histocompatibilidad (I): estructura proteica, gen茅tica y nomenclatura
    3 Temas
  10. El complejo principal de histocompatibilidad (II): Procesamiento y presentaci贸n de ant铆geno, polimorfismo y aplicaciones cl铆nicas
    5 Temas
  11. MOL脡CULAS ACCESORIAS DE LA RESPUESTA INMUNE
    El sistema del complemento y sus receptores (I): v铆a cl谩sica y v铆a alternativa
    4 Temas
  12. El sistema del complemento y sus receptores (II): v铆a de las lectinas, v铆a l铆tica y regulaci贸n
    3 Temas
  13. Mol茅culas implicadas en la comunicaci贸n intercelular (I): citocinas y sus receptores
    5 Temas
  14. Mol茅culas implicadas en la comunicaci贸n intercelular (II): mol茅culas de adhesi贸n y sus ligandos
    3 Temas
  15. EL SISTEMA INMUNE EN ACCI脫N BLOQUE
    Generaci贸n de linfocitos T efectores
    4 Temas
  16. Generaci贸n de linfocitos B efectores
    7 Temas
  17. Sistema Inmune asociado a mucosas (MALT)
    9 Temas
  18. La respuesta inmune (I): inmunidad innata e inflamaci贸n aguda
    8 Temas
  19. La respuesta inmune (II): mecanismos de la inmunidad espec铆fica
    8 Temas
  20. La respuesta inmune (III): respuesta frente a virus, bacterias y hongos, protozoos y helmintos
    9 Temas
  21. REGULACI脫N e INTRODUCCI脫N A LA INMUNOPATOLOG脥A
    Regulaci贸n de la respuesta inmune (I): regulaci贸n por mol茅culas
    8 Temas
  22. Regulaci贸n de la respuesta inmune (II): regulaci贸n por c茅lulas y sistemas
    4 Temas
  23. El sistema inmune a lo largo del ciclo vital: Inmunosenescencia
    6 Temas
  24. Introducci贸n a la inmunopatolog铆a
    13 Temas
  25. Introducci贸n a la Inmunoterapia
    8 Temas
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Aqu铆 tienes el temario explicado en el v铆deo anterior. Si tienes alguna duda plant茅ala en el sistema de comentarios del final de la p谩gina.


Procesamiento de los genes de inmunoglobulinas

Los segmentos g茅nicos que codifican las regiones variables de las inmunoglobulinas se encuentran muy separados en el genoma en todas las c茅lulas del organismo, excepto en las del linaje B.

Seg煤n la disposici贸n descrita de los genes en segmentos en distintos cromosomas, la producci贸n de inmunoglobulinas es imposible si no ocurre nada m谩s. La aproximaci贸n de estos genes se produce en la m茅dula 贸sea durante el proceso de maduraci贸n de los linfocitos B y tiene lugar por un proceso de recombinaci贸n entre los diferentes segmentos g茅nicos denominado recombinaci贸n som谩tica. Este proceso, no solo participa en la generaci贸n de la diversidad, sino que es imprescindible para que se expresen las inmunoglobulinas, y por esta raz贸n, solo los linfocitos B pueden producirlas.

Procesamiento de las cadenas pesadas

En las cadenas pesadas, se producen 2 recombinaciones som谩ticas. En un primer paso de re- combinaci贸n un gen D se combina nuevamente al azar con un gen J, quedando correlativos en el cromosoma 14. Despu茅s al azar tambi茅n se combina un gen V con el fragmento D-J que ya se hab铆a formado previamente (Figuras 8.2 y 8.4).

En ambas recombinaciones, hay p茅rdidas de grandes secuencias de DNA, y como resultado, los 3 fragmentos V D y J que se hallaban separados al inicio, se hallan correlativos. Estos 3 fragmentos (V-D-J) forman un ex贸n para el dominio variable de la cadena pesada. El resto de dominios constantes ser谩 codificado por un gen C (hay 9 genes C, uno para cada clase y subclase de inmunoglobulina).

Procesamiento de las cadenas ligeras

En el caso de la cadena ligera, el mecanismo de recombinaci贸n som谩tica se produce una vez (entre un fragmento V y uno J) (Figuras 8.3 y 8.4). En cuanto a la cadena 魏, un gen V y un gen J (separados en el genoma) se combinan al azar, generando un ex贸n que cuando se traduzca a prote铆na codificar谩 para el dominio variable de su cadena ligera. Para el dominio constante no hay problema pues s贸lo existe un gen C. En el caso de la cadena 位 ocurre lo mismo pero se ex- presa el gen C que sigue al J elegido al azar. De esta forma se elimina un gran segmento de DNA circular.

Este fen贸meno de reordenamiento de genes ocurre durante la maduraci贸n del linfocito B en la m茅dula 贸sea. Esta recombinaci贸n posibilita la s铆ntesis de un RNA mensajero con los segmentos V, J y C necesarios, que se alinear谩n por escisi贸n intr贸nica (se eliminan grandes segmentos de RNA en el procesamiento).

Mecanismo de recombinaci贸n som谩tica

Para que sea posible el mecanismo de recombinaci贸n som谩tica, existen dos elementos imprescindibles: las recombinasas y las secuencias se帽alizadoras de la recombinaci贸n (RSS).

Las recombinasas (Figura 8.4) son enzimas espec铆ficas que forman heterod铆meros, y se cono- cen como RAG-1 y RAG-2. Por ejemplo se unen en el caso de 位 a un gen V (V3) y a un gen J (J2).

Las secuencias se帽alizadoras de la recombinaci贸n (RSS) (Figura 8.4) son secuencias de nucle贸tidos muy conservadas, que flanquean los segmentos g茅nicos. Estas se帽ales est谩n formadas por una secuencia de 7 pares de bases (hept谩mero) y otra de 9 (non谩mero) separadas por DNA espaciador no conservada de 12 o 23 pb.

Figura 8.4 Recombinaci贸n som谩tica
(Reproducido de Regueiro J.R., L贸pez C., Gonz谩lez S. & Mart铆nez E. (2011) Inmunolog铆a. Biolog铆a y Patolog铆a del Sistema Inmune. (4陋 Ed.) Editorial M茅dica Panamericana, Madrid.)

Existen RSS posteriormente a cada fragmento V y previamente a cada segmento J. Los fragmentos D tienen RSS previos y posteriores, ya que participar谩n en 2 recombinaciones som谩ticas (la primera por detr谩s al combinarse con un segmento J, y la segunda por adelante cuando lo hace con un segmento V.

Las secuencias de los hept谩meros y non谩meros de las RSS son complementarias unas a otras de modo que las secuencias posteriores del segmento V ser谩n complementarias a las previas de segmento D. Y las posteriores del segmento D ser谩n complementarias a las previas del segmento J (este hecho permite la formaci贸n de pal铆ndromos).

La longitud de las regiones espaciadoras parece jugar un papel importante para que el proceso de recombinaci贸n som谩tica de realice de forma ordenada (VDJ), ya que 茅sta se produce 煤nica- mente entre un par hept谩meronon谩mero separado 12 pares de bases (pb) y otro par hept谩meronon谩mero separado 23 pb. Estas secuencias espaciadoras de 12 pb y 23 pb se encuentran situadas de forma alterna en los diferentes segmentos g茅nicos.

Por ello en las cadenas pesadas, no puede producirse una recombinaci贸n VJ, ya que ambas regiones se encuentran flanqueadas por espaciadores de 23 pb. Pero s铆 pueden recombinarse con los segmentos D, ya que est谩n flanqueados por espaciadores de 12 pb.

Las se帽ales de recombinaci贸n son reconocidas por las enzimas especializadas (recombinasas) RAG鈥1 y RAG鈥2, que al aproximarse entre s铆, son responsables de la aproximaci贸n al azar entre los fragmentos formando un bucle en el ADN, que se estabiliza por los pal铆ndromos entre los hept谩meros y non谩meros se帽alizadores. A continuaci贸n, las recombinasas, resuelven el bu- cle cortando, ligando los 2 fragmentos y escindiendo los flecos (en forma de ADN circular).Todo lo que estaba en el bucle se pierde y es irrecuperable. En este corte y empalme de los fragmentos, que tiene imprecisiones se arrastran nucle贸tidos al azar y se insertan a veces nu- cle贸tidos. Esto supone un mecanismo de aumento de la variedad de Igs, como veremos m谩s adelante, pero tambi茅n puede alterar el orden de lectura dando lugar a codones STOP prematuros o a prote铆nas afuncionales (abortivas).

Debido a que el sistema de reordenamiento tiene muchas imprecisiones, tanto en los linfocitos B como en los T pueden ocurrir errores al reordenar los fragmentos produci茅ndose prote铆nas abortivas (cod贸n STOP o cambio en la pauta de lectura) al azar, sin utilidad alguna (reordenamientos no productivos) (Figura 8.5). Por ello, tanto en el procesamiento de cadenas pesa- das como ligeras pueden rescatarse reordenamientos iniciales no productivos (siempre y cuando queden fragmentos V D y J disponibles) y volver a reordenar los cromosomas correspondientes al azar hasta obtener reordenamientos productivos, por tanto el l铆mite est谩 en el n煤mero de fragmentos que queden. Una vez conseguido un reordenamiento productivo existe una se帽al que paraliza el proceso.

Figura 8.5 Reordenamientos no productivos
(Reproducido de Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway鈥檚 Immunobiology (7th Ed.) Garland Science, Nueva York.)

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