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Inmunología Humana

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  1. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNE HUMANO
    Introducción. Conceptos básicos
    10 Temas
  2. Células del sistema inmune y diferenciación celular
    6 Temas
  3. Tejidos del sistema inmune: órganos linfoides 1º y 2º
    3 Temas
  4. Células y mecanismos de la inmunidad innata (I): macrófagos, receptores y mecanismos efectores
    5 Temas
  5. Células y mecanismos de la inmunidad innata (II): linfocitos NK, receptores y mecanismos efectores
    4 Temas
  6. MOLÉCULAS IMPLICADAS EN EL RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENO
    El receptor de antígeno del linfocito B
    6 Temas
  7. El receptor de antígeno del linfocito T
    4 Temas
  8. Mecanismos de generación de la diversidad de linfocitos T y B
    9 Temas
  9. El complejo principal de histocompatibilidad (I): estructura proteica, genética y nomenclatura
    3 Temas
  10. El complejo principal de histocompatibilidad (II): Procesamiento y presentación de antígeno, polimorfismo y aplicaciones clínicas
    5 Temas
  11. MOLÉCULAS ACCESORIAS DE LA RESPUESTA INMUNE
    El sistema del complemento y sus receptores (I): vía clásica y vía alternativa
    4 Temas
  12. El sistema del complemento y sus receptores (II): vía de las lectinas, vía lítica y regulación
    3 Temas
  13. Moléculas implicadas en la comunicación intercelular (I): citocinas y sus receptores
    5 Temas
  14. Moléculas implicadas en la comunicación intercelular (II): moléculas de adhesión y sus ligandos
    3 Temas
  15. EL SISTEMA INMUNE EN ACCIÓN BLOQUE
    Generación de linfocitos T efectores
    4 Temas
  16. Generación de linfocitos B efectores
    7 Temas
  17. Sistema Inmune asociado a mucosas (MALT)
    9 Temas
  18. La respuesta inmune (I): inmunidad innata e inflamación aguda
    8 Temas
  19. La respuesta inmune (II): mecanismos de la inmunidad específica
    8 Temas
  20. La respuesta inmune (III): respuesta frente a virus, bacterias y hongos, protozoos y helmintos
    9 Temas
  21. REGULACIÓN e INTRODUCCIÓN A LA INMUNOPATOLOGÍA
    Regulación de la respuesta inmune (I): regulación por moléculas
    8 Temas
  22. Regulación de la respuesta inmune (II): regulación por células y sistemas
    4 Temas
  23. El sistema inmune a lo largo del ciclo vital: Inmunosenescencia
    6 Temas
  24. Introducción a la inmunopatología
    13 Temas
  25. Introducción a la Inmunoterapia
    8 Temas
Módulo Progress
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Aquí tienes el temario explicado en el vídeo anterior. Si tienes alguna duda plantéala en el sistema de comentarios del final de la página.

Mecanismos de amplificación del repertorio

La diversidad de las inmunoglobulinas, deriva de la variabilidad de las cadenas ligeras y pesa- das, por una parte, y por otra de las diversas posibilidades de unirse entre sí estas cadenas. De esta forma obtendríamos una diversidad potencial de inmunoglobulinas de 4,5 millones. Sin embargo, se sabe que nuestro repertorio linfocitario alcanza el orden de 1011 (Figura 8.10), por ello existen dos mecanismos adicionales: diversidad de uniones, e hipermutaciones somáticas.

Diversidad de uniones

Estos mecanismos tienen lugar en el momento del reordenamiento genético durante la maduración del linfocito B en la médula ósea. Se producen porque la recombinación somática VDJ (en cadenas pesadas) o VJ (en cadenas ligeras) no es un mecanismo de alta precisión. De modo que el corte y empalme entre los diferentes fragmentos no es siempre igual, aunque participen los mismos fragmentos. Constituye un mecanismo de diversidad debido a varias causas:

  • La propia flexibilidad en las uniones (Figura 8.6): El punto de corte del DNA en los 2 fragmentos puede variar, produciéndose codones alternativos. Es decir, la propia recombinasa no tiene por qué cortar los fragmentos siempre en el mismo punto. En función del punto de corte, y de entre qué nucleótidos se produzca la unión, puede cambiarse la pauta de lectura del DNA y con ello introducirse distintos aminoácidos en la proteína; aunque no todas las uniones dan lugar a reordenamientos VJ o VDJ productivos, puesto que pueden introducirse codones de terminación tempranos (Figura 8.7).
Figura 8.6 Flexibilidad de las uniones
(Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biolo- gía y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
Figura 8.7 Reordenamientos productivos y no productivos
(Reproducido de Kindt T.J., Goldsby R.A., Osborne B.A. & Palacios R. (2007) Inmunología de Kuby (6ª Ed.) McGraw-Hill Interamericana, Madrid.)
  • La adición de nucleótidos extra, que se efectúa en 2 procesos distintos:
    • Los nucleótidos arrastrados en los reordenamientos, tras la escisión del DNA monocatenario, y que quedan colgando en el extremo, se vuelven para formar una estructura en horquilla (Figura 8.8-A) que protege al DNA. Cuando se rompe dicha horquilla, estos nucleótidos quedan “colgando” y la acción de enzimas reparadoras añade los nucleótidos complementarios a este filamento, generándose una secuencia palindrómica por lo que a estos nucleótidos se les llama nucleótidos P. En este proceso los nucleótidos P son arrastrados al azar tan- to en las cadenas ligeras como en las pesadas (y son responsables de un gran incremento en la variabilidad, pero también de posibles cambios en la pauta de lectura que darían lugar a proteínas abortivas).
    • Pero además, el enzima deoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) puede añadir unos pocos nucleótidos (en número variable) al azar sin molde en las zonas de unión. (Figura 8.8-B). Su incorporación genera una considerable diversidad. A estos nucleótidos se les denomina nucleótidos N. Esta adición de nucleótidos al azar por la TdT sucede siempre y en 2 sitios (entre los fragmentos D y J y entre los fragmentos V y D) en las cadenas pesadas. Sin embargo, en la cadena ligera sucede en un solo sitio (entre el fragmento V y el J) y solamente en el 50% de las ocasiones. Se ha observado que la longitud de nucleótidos N puede alcanzar hasta un número de 15.
Figura 8.8 Adición de nucleótidos extra
(Reproducido de Kindt T.J., Goldsby R.A., Osborne B.A. & Palacios R. (2007) Inmunología de Kuby (6ª Ed.) McGraw-Hill Interamericana, Madrid.)

Hipermutación somática

Este mecanismo inductor de variabilidad actúa en los órganos linfoides secundarios, una vez que un linfocito B maduro se ha activado en respuesta a un antígeno. Experimentalmente se ha podido comprobar que al introducir un antígeno en un ratón al cabo de unos días aparecen mutaciones en las regiones variables tanto de las cadenas pesadas como de las ligeras (Figura 8.9). Después, si existe inmunización secundaria se observan aún muchas más mutaciones en las regiones variables. Las mutaciones puntuales introducidas en este proceso pueden o no alterar la secuencia de aminoácidos de la región variable.

Los cambios que introducen modificaciones en la secuencia proteica (mutaciones productivas) se concentran en las regiones codificantes de las regiones hipervariables (CDRs, de interacción con el antígeno) mientras que las que no modifican la secuencia (mutaciones silenciosas) suelen producirse a nivel de las regiones flanqueantes. Este proceso se produce al azar en el momento en que la célula B responde al antígeno.

El resultado puede ser nefasto, dando lugar a codones de terminación que generen proteínas truncadas, o codificándose inmunoglobulinas que no reconocen al antígeno. En estos casos, los linfocitos B no progresan.

Sin embargo también existe la posibilidad de que se obtengan como consecuencia de la mutación anticuerpos más afines, que permitan un mejor reconocimiento del antígeno. Es por esto que este mecanismo también se denomina maduración de afinidad. Estos clones serán seleccionados, lo que permitirá un refinamiento de la respuesta inmune.

Este sistema de amplificación de repertorio no se incluye en el cálculo de receptores distintos que se pueden generar, sin embargo es un mecanismo más para la generación de diversidad.

Figura 8.9 Hipermutación somática
(Reproducido de Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.) Garland Science, Nueva York.)
Figura 8.10 Diversidad potencial de las inmunoglobulinas

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