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Inmunolog铆a Humana

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  1. INTRODUCCI脫N AL SISTEMA INMUNE HUMANO
    Introducci贸n. Conceptos b谩sicos
    10 Temas
  2. C茅lulas del sistema inmune y diferenciaci贸n celular
    6 Temas
  3. Tejidos del sistema inmune: 贸rganos linfoides 1潞 y 2潞
    3 Temas
  4. C茅lulas y mecanismos de la inmunidad innata (I): macr贸fagos, receptores y mecanismos efectores
    5 Temas
  5. C茅lulas y mecanismos de la inmunidad innata (II): linfocitos NK, receptores y mecanismos efectores
    4 Temas
  6. MOL脡CULAS IMPLICADAS EN EL RECONOCIMIENTO DE ANT脥GENO
    El receptor de ant铆geno del linfocito B
    6 Temas
  7. El receptor de ant铆geno del linfocito T
    4 Temas
  8. Mecanismos de generaci贸n de la diversidad de linfocitos T y B
    9 Temas
  9. El complejo principal de histocompatibilidad (I): estructura proteica, gen茅tica y nomenclatura
    3 Temas
  10. El complejo principal de histocompatibilidad (II): Procesamiento y presentaci贸n de ant铆geno, polimorfismo y aplicaciones cl铆nicas
    5 Temas
  11. MOL脡CULAS ACCESORIAS DE LA RESPUESTA INMUNE
    El sistema del complemento y sus receptores (I): v铆a cl谩sica y v铆a alternativa
    4 Temas
  12. El sistema del complemento y sus receptores (II): v铆a de las lectinas, v铆a l铆tica y regulaci贸n
    3 Temas
  13. Mol茅culas implicadas en la comunicaci贸n intercelular (I): citocinas y sus receptores
    5 Temas
  14. Mol茅culas implicadas en la comunicaci贸n intercelular (II): mol茅culas de adhesi贸n y sus ligandos
    3 Temas
  15. EL SISTEMA INMUNE EN ACCI脫N BLOQUE
    Generaci贸n de linfocitos T efectores
    4 Temas
  16. Generaci贸n de linfocitos B efectores
    7 Temas
  17. Sistema Inmune asociado a mucosas (MALT)
    9 Temas
  18. La respuesta inmune (I): inmunidad innata e inflamaci贸n aguda
    8 Temas
  19. La respuesta inmune (II): mecanismos de la inmunidad espec铆fica
    8 Temas
  20. La respuesta inmune (III): respuesta frente a virus, bacterias y hongos, protozoos y helmintos
    9 Temas
  21. REGULACI脫N e INTRODUCCI脫N A LA INMUNOPATOLOG脥A
    Regulaci贸n de la respuesta inmune (I): regulaci贸n por mol茅culas
    8 Temas
  22. Regulaci贸n de la respuesta inmune (II): regulaci贸n por c茅lulas y sistemas
    4 Temas
  23. El sistema inmune a lo largo del ciclo vital: Inmunosenescencia
    6 Temas
  24. Introducci贸n a la inmunopatolog铆a
    13 Temas
  25. Introducci贸n a la Inmunoterapia
    8 Temas
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Aqu铆 tienes el temario explicado en el v铆deo anterior. Si tienes alguna duda plant茅ala en el sistema de comentarios del final de la p谩gina.

Mecanismos de amplificaci贸n del repertorio

La diversidad de las inmunoglobulinas, deriva de la variabilidad de las cadenas ligeras y pesa- das, por una parte, y por otra de las diversas posibilidades de unirse entre s铆 estas cadenas. De esta forma obtendr铆amos una diversidad potencial de inmunoglobulinas de 4,5 millones. Sin embargo, se sabe que nuestro repertorio linfocitario alcanza el orden de 1011 (Figura 8.10), por ello existen dos mecanismos adicionales: diversidad de uniones, e hipermutaciones som谩ticas.

Diversidad de uniones

Estos mecanismos tienen lugar en el momento del reordenamiento gen茅tico durante la maduraci贸n del linfocito B en la m茅dula 贸sea. Se producen porque la recombinaci贸n som谩tica VDJ (en cadenas pesadas) o VJ (en cadenas ligeras) no es un mecanismo de alta precisi贸n. De modo que el corte y empalme entre los diferentes fragmentos no es siempre igual, aunque participen los mismos fragmentos. Constituye un mecanismo de diversidad debido a varias causas:

  • La propia flexibilidad en las uniones (Figura 8.6): El punto de corte del DNA en los 2 fragmentos puede variar, produci茅ndose codones alternativos. Es decir, la propia recombinasa no tiene por qu茅 cortar los fragmentos siempre en el mismo punto. En funci贸n del punto de corte, y de entre qu茅 nucle贸tidos se produzca la uni贸n, puede cambiarse la pauta de lectura del DNA y con ello introducirse distintos amino谩cidos en la prote铆na; aunque no todas las uniones dan lugar a reordenamientos VJ o VDJ productivos, puesto que pueden introducirse codones de terminaci贸n tempranos (Figura 8.7).
Figura 8.6 Flexibilidad de las uniones
(Reproducido de Regueiro J.R., L贸pez C., Gonz谩lez S. & Mart铆nez E. (2011) Inmunolog铆a. Biolo- g铆a y Patolog铆a del Sistema Inmune. (4陋 Ed.) Editorial M茅dica Panamericana, Madrid.)
Figura 8.7 Reordenamientos productivos y no productivos
(Reproducido de Kindt T.J., Goldsby R.A., Osborne B.A. & Palacios R. (2007) Inmunolog铆a de Kuby (6陋 Ed.) McGraw-Hill Interamericana, Madrid.)
  • La adici贸n de nucle贸tidos extra, que se efect煤a en 2 procesos distintos:
    • Los nucle贸tidos arrastrados en los reordenamientos, tras la escisi贸n del DNA monocatenario, y que quedan colgando en el extremo, se vuelven para formar una estructura en horquilla (Figura 8.8-A) que protege al DNA. Cuando se rompe dicha horquilla, estos nucle贸tidos quedan 鈥渃olgando鈥 y la acci贸n de enzimas reparadoras a帽ade los nucle贸tidos complementarios a este filamento, gener谩ndose una secuencia palindr贸mica por lo que a estos nucle贸tidos se les llama nucle贸tidos P. En este proceso los nucle贸tidos P son arrastrados al azar tan- to en las cadenas ligeras como en las pesadas (y son responsables de un gran incremento en la variabilidad, pero tambi茅n de posibles cambios en la pauta de lectura que dar铆an lugar a prote铆nas abortivas).
    • Pero adem谩s, el enzima deoxinucleotidil transferasa terminal (TdT) puede a帽adir unos pocos nucle贸tidos (en n煤mero variable) al azar sin molde en las zonas de uni贸n. (Figura 8.8-B). Su incorporaci贸n genera una considerable diversidad. A estos nucle贸tidos se les denomina nucle贸tidos N. Esta adici贸n de nucle贸tidos al azar por la TdT sucede siempre y en 2 sitios (entre los fragmentos D y J y entre los fragmentos V y D) en las cadenas pesadas. Sin embargo, en la cadena ligera sucede en un solo sitio (entre el fragmento V y el J) y solamente en el 50% de las ocasiones. Se ha observado que la longitud de nucle贸tidos N puede alcanzar hasta un n煤mero de 15.
Figura 8.8 Adici贸n de nucle贸tidos extra
(Reproducido de Kindt T.J., Goldsby R.A., Osborne B.A. & Palacios R. (2007) Inmunolog铆a de Kuby (6陋 Ed.) McGraw-Hill Interamericana, Madrid.)

Hipermutaci贸n som谩tica

Este mecanismo inductor de variabilidad act煤a en los 贸rganos linfoides secundarios, una vez que un linfocito B maduro se ha activado en respuesta a un ant铆geno. Experimentalmente se ha podido comprobar que al introducir un ant铆geno en un rat贸n al cabo de unos d铆as aparecen mutaciones en las regiones variables tanto de las cadenas pesadas como de las ligeras (Figura 8.9). Despu茅s, si existe inmunizaci贸n secundaria se observan a煤n muchas m谩s mutaciones en las regiones variables. Las mutaciones puntuales introducidas en este proceso pueden o no alterar la secuencia de amino谩cidos de la regi贸n variable.

Los cambios que introducen modificaciones en la secuencia proteica (mutaciones productivas) se concentran en las regiones codificantes de las regiones hipervariables (CDRs, de interacci贸n con el ant铆geno) mientras que las que no modifican la secuencia (mutaciones silenciosas) suelen producirse a nivel de las regiones flanqueantes. Este proceso se produce al azar en el momento en que la c茅lula B responde al ant铆geno.

El resultado puede ser nefasto, dando lugar a codones de terminaci贸n que generen prote铆nas truncadas, o codific谩ndose inmunoglobulinas que no reconocen al ant铆geno. En estos casos, los linfocitos B no progresan.

Sin embargo tambi茅n existe la posibilidad de que se obtengan como consecuencia de la mutaci贸n anticuerpos m谩s afines, que permitan un mejor reconocimiento del ant铆geno. Es por esto que este mecanismo tambi茅n se denomina maduraci贸n de afinidad. Estos clones ser谩n seleccionados, lo que permitir谩 un refinamiento de la respuesta inmune.

Este sistema de amplificaci贸n de repertorio no se incluye en el c谩lculo de receptores distintos que se pueden generar, sin embargo es un mecanismo m谩s para la generaci贸n de diversidad.

Figura 8.9 Hipermutaci贸n som谩tica
(Reproducido de Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway鈥檚 Immunobiology (7th Ed.) Garland Science, Nueva York.)
Figura 8.10 Diversidad potencial de las inmunoglobulinas

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