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Inmunolog铆a Humana

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  1. INTRODUCCI脫N AL SISTEMA INMUNE HUMANO
    Introducci贸n. Conceptos b谩sicos
    10 Temas
  2. C茅lulas del sistema inmune y diferenciaci贸n celular
    6 Temas
  3. Tejidos del sistema inmune: 贸rganos linfoides 1潞 y 2潞
    3 Temas
  4. C茅lulas y mecanismos de la inmunidad innata (I): macr贸fagos, receptores y mecanismos efectores
    5 Temas
  5. C茅lulas y mecanismos de la inmunidad innata (II): linfocitos NK, receptores y mecanismos efectores
    4 Temas
  6. MOL脡CULAS IMPLICADAS EN EL RECONOCIMIENTO DE ANT脥GENO
    El receptor de ant铆geno del linfocito B
    6 Temas
  7. El receptor de ant铆geno del linfocito T
    4 Temas
  8. Mecanismos de generaci贸n de la diversidad de linfocitos T y B
    9 Temas
  9. El complejo principal de histocompatibilidad (I): estructura proteica, gen茅tica y nomenclatura
    3 Temas
  10. El complejo principal de histocompatibilidad (II): Procesamiento y presentaci贸n de ant铆geno, polimorfismo y aplicaciones cl铆nicas
    5 Temas
  11. MOL脡CULAS ACCESORIAS DE LA RESPUESTA INMUNE
    El sistema del complemento y sus receptores (I): v铆a cl谩sica y v铆a alternativa
    4 Temas
  12. El sistema del complemento y sus receptores (II): v铆a de las lectinas, v铆a l铆tica y regulaci贸n
    3 Temas
  13. Mol茅culas implicadas en la comunicaci贸n intercelular (I): citocinas y sus receptores
    5 Temas
  14. Mol茅culas implicadas en la comunicaci贸n intercelular (II): mol茅culas de adhesi贸n y sus ligandos
    3 Temas
  15. EL SISTEMA INMUNE EN ACCI脫N BLOQUE
    Generaci贸n de linfocitos T efectores
    4 Temas
  16. Generaci贸n de linfocitos B efectores
    7 Temas
  17. Sistema Inmune asociado a mucosas (MALT)
    9 Temas
  18. La respuesta inmune (I): inmunidad innata e inflamaci贸n aguda
    8 Temas
  19. La respuesta inmune (II): mecanismos de la inmunidad espec铆fica
    8 Temas
  20. La respuesta inmune (III): respuesta frente a virus, bacterias y hongos, protozoos y helmintos
    9 Temas
  21. REGULACI脫N e INTRODUCCI脫N A LA INMUNOPATOLOG脥A
    Regulaci贸n de la respuesta inmune (I): regulaci贸n por mol茅culas
    8 Temas
  22. Regulaci贸n de la respuesta inmune (II): regulaci贸n por c茅lulas y sistemas
    4 Temas
  23. El sistema inmune a lo largo del ciclo vital: Inmunosenescencia
    6 Temas
  24. Introducci贸n a la inmunopatolog铆a
    13 Temas
  25. Introducci贸n a la Inmunoterapia
    8 Temas
M贸dulo Progress
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Aqu铆 tienes el temario explicado en el v铆deo anterior. Si tienes alguna duda plant茅ala en el sistema de comentarios del final de la p谩gina.


Aplicaciones cl铆nicas del conocimiento del polimorfismo HLA

Estudios de asociaci贸n entre el HLA y las enfermedades

Ciertas enfermedades humanas ocurren con mayor frecuencia en individuos portadores de determinados alelos de los genes HLA. Entre estas enfermedades se incluyen la susceptibilidad a agentes infecciosos, un gran n煤mero de trastornos mediados por el sistema inmunol贸gico, como las enfermedades autoinmunes, y algunas otras situaciones cl铆nicas. La asociaci贸n entre el HLA y las enfermedades no monog茅nicas utiliza el elevado polimorfismo del sistema HLA para apo- yar el diagn贸stico de ciertas enfermedades, si bien debe tenerse en cuenta que no son una prueba que permita confirmar el diagn贸stico de forma aislada. La asociaci贸n estad铆stica no es absoluta, lo cual es indicador de que algunos otros genes, as铆 como factores ambientales, desempe帽an su papel en el mecanismo fisiopatog茅nico de las mismas. Por ello, el hecho de expresar ciertos ant铆genos HLA confiere cierta susceptibilidad, pero no puede asegurar la producci贸n de la enfermedad.

El vigor de una asociaci贸n HLA se expresa por el riesgo relativo (RR) de desarrollar una enfermedad cuando un ant铆geno est谩 presente en un individuo frente al riesgo de desarrollarla cuando 茅ste no est谩 presente. Por tanto, el riesgo relativo es la fuerza de asociaci贸n de una enfermedad con un determinado ant铆geno o alelo HLA, y se refiere a la probabilidad de que una persona manifieste una enfermedad particular si est谩 presente un alelo HLA espec铆fico. Cuanto mayor sea el RR m谩s significativa es la asociaci贸n.

Un aumento estad铆sticamente significativo de la frecuencia de un ant铆geno HLA en un grupo de pacientes con una enfermedad concreta, se interpreta generalmente como evidencia de que 茅ste est谩 asociado con una susceptibilidad elevada a dicha enfermedad. Sin embargo el estudio de relaciones HLA y enfermedad presenta varios problemas:

  • Los alelos asociados a una enfermedad tambi茅n se encuentran en la poblaci贸n normal. Por tanto, la presencia de un alelo no significa que vaya a desarrollarse la enfermedad, pudiendo aparecer incluso en personas que carecen de dicho alelo.
  • Un solo alelo se puede asociar con m谩s de una enfermedad.
  • En una misma enfermedad no hay asociaci贸n en el 100% de los casos con un solo alelo.

A continuaci贸n, se enumeran brevemente algunas enfermedades autoinmunes y su relaci贸n con el serotipo HLA (Figura 10.13):

Figura 10.13 Asociaci贸n entre el HLA y las enfermedades autoinmunes
(Reproducido de Murphy K et al. (2012) Janeway鈥檚 Immunobiology (8th Ed.) Garland Science, Nueva York.)
  • Espondilitis anquilosante (EA): es una enfermedad inflamatoria cr贸nica del raquis, perteneciente al grupo de las espondiloartropat铆as seronegativas, que cursa con afectaci贸n de las articulaciones sacroil铆acas y, con menor frecuencia, a las articulaciones perif茅ricas, y que evoluciona hacia la anquilosis (fusi贸n de los elementos articulares con disminuci贸n del grado de movimiento). Se desconoce la etiolog铆a, aunque se han identificado factores gen茅ticos (HLA-B27, presente en m谩s del 90% de los enfermos) y ambientales (reactividad cruzada con Klebsiella pneumoniae, bacterias ent茅ricas,鈥). De todos los individuos HLA-B27 positivos, solo un 2% desarrolla una espondilitis anquilosante. La positividad HLA-B27 no es un criterio diagn贸stico de espondilitis y es independiente de la gravedad del proceso. La enfermedad es m谩s frecuente en varones, suele aparecer entre los 15 y 30 a帽os, y se manifiesta como dolor lumbar, artritis perif茅rica y osteoporosis. La manifestaci贸n extraarticular m谩s frecuente es la uve铆tis anterior aguda, donde la presencia de HLA-B27 tambi茅n juega un papel importante.
  • Lupus eritematoso sist茅mico (LES): es una enfermedad inflamatoria multisist茅mica, de car谩cter cr贸nico, en la que se produce una lesi贸n tisular por dep贸sito de autoanticuerpos e inmunocomplejos. Se desconoce la etiolog铆a, aunque se han implicado facto- res gen茅ticos (HLA-DR3, HLA-DR2 y HLA-B8), 茅tnicos (tres veces m谩s frecuente en raza negra), hormonales (diez veces m谩s frecuente en mujeres en edad f茅rtil), ambientales (luz ultravioleta, virus, f谩rmacos,鈥) e inmunitarios (alteraci贸n de todos los elementos del sistema inmunitario). La enfermedad es m谩s frecuente en mujeres y en raza negra, suele aparecer entre los 20 y 40 a帽os, y puede afectar a cualquier sistema del organismo, siendo m谩s frecuente las alteraciones generales (fiebre, astenia, anorexia, p茅rdida de peso y malestar general), musculoesquel茅ticas (artralgias y mialgias), cut谩neas (fotosensibilidad) y hematol贸gicas (pancitopenia).
  • Diabetes mellitus tipo 1 autoinmune o DM tipo 1A: s铆ndrome caracterizado por la destrucci贸n de las c茅lulas 尾 pancre谩ticas por autoanticuerpos, que produce un d茅ficit absoluto de insulina. Se desconoce la etiolog铆a, pero se han implicado factores gen茅ticos (HLA-DR3 y HLA-DR4, presentando un RR de 25 los heterocigotos) y ambientales (virus y alimentos). La enfermedad no tiene predilecci贸n por ning煤n sexo, suele aparecer entre la pubertad y los 40 a帽os, y se manifiesta de forma brusca con cl铆nica cardinal de diabetes (poliuria, polidipsia, polifagia y p茅rdida de peso).

Importancia del sistema HLA en los trasplantes de 贸rganos

El trasplante es un proceso por el que se toman c茅lulas vivas, tejidos u 贸rganos de un individuo, en conjunto denominados injertos, y se transfieren de una parte del organismo a otra, o de un individuo a otro distinto. La sustituci贸n de un 贸rgano o tejido que ya no funciona tiene el objetivo de restituir las funciones perdidas del receptor y la deficiencia anat贸mica. En muchos pacientes, el trasplante es la 煤nica alternativa que puede salvarle la vida y recuperar la calidad de la misma. El individuo que proporciona el injerto se denomina donante y la que lo recibe receptor o hu茅sped.

En la actualidad se realizan trasplantes de coraz贸n, pulm贸n, h铆gado, ri帽ones, intestino, p谩ncreas, huesos, piel, c贸rnea, tendones, v谩lvulas cardiacas, cart铆lago y vasos sangu铆neos (Figura 10.14). Seg煤n la nueva posici贸n que adopten las c茅lulas, tejidos u 贸rganos injertados, se diferencian dos tipos de trasplante: ortot贸pico y heterot贸pico. En el trasplante ortot贸pico el injerto se coloca聽 en su posici贸n anat贸mica normal. En el trasplante heterot贸pico el injerto se sit煤a en una posici贸n anat贸mica diferente a la normal.

En funci贸n de la relaci贸n entre el donante y el receptor, se distinguen los siguientes tipos de trasplantes (Figura 10.15):

  • Autoinjerto: consiste en trasplantar un tejido de una parte del cuerpo a otra en un mis- mo individuo. Los autoinjertos son aceptados siempre, puesto que el donante y el receptor son la misma persona. Un ejemplo de autoinjerto es el trasplante de piel.
  • Isoinjerto: es un injerto realizado entre dos individuos gen茅ticamente id茅nticos o individuos sing茅nicos. Un ejemplo de isoinjerto es el trasplante realizado entre gemelos monocig贸ticos. La especificidad de los ant铆genos comprometidos en el rechazo de un injerto est谩 sujeta al control gen茅tico. Los individuos gen茅ticamente id茅nticos poseen ant铆genos del trasplante id茅nticos, por lo que es posible realizar injertos entre ellos sin inconvenientes.
  • Aloinjerto: es un injerto entre individuos de la misma especie, o individuos alog茅nicos, pero con distinta constituci贸n gen茅tica. El aloinjerto m谩s frecuente es la trasfusi贸n de sangre, que constituye el trasplante de c茅lulas sangu铆neas circulantes o de plasma de una persona a otra, y cuyas consecuencias de incompatibilidad son nefastas.
  • Xenoinjerto: es un injerto realizado entre individuos pertenecientes a distintas especies o individuos xenog茅nicos.

La pr谩ctica cl铆nica de los trasplantes en humanos consiste en realizar aloinertos, en los que do- nante y receptor son individuos gen茅ticamente distintos en la mayor铆a de los casos. Precisamente estas diferencias gen茅ticas son las responsables de que el receptor ponga en marcha una res puesta inmunitaria de rechazo dirigida contra las estructuras extra帽as presentes en las c茅lulas del injerto del donante que, en la cl铆nica, se trata de evitar mediante el uso de diversos f谩rmacos inmunosupresores.

El rechazo del 贸rgano injertado se produce por la histoincompatibilidad gen茅tica entre el receptor y el donante. La histoincompatibilidad entre dos individuos se debe a dos clases de ant铆genos, los ant铆genos mayores de histocompatibilidad, o ant铆genos leucocitarios humanos (HLA), y los ant铆genos menores de histocompatibilidad, que incluyen factores como el grupo sangu铆neo o las prote铆nas codificadas por genes del cromosoma Y. Todos estos ant铆genos son prote铆nas muy polim贸rficas y se presentan en heterocigosis con mucha frecuencia en la poblaci贸n. Por ello, es muy dif铆cil encontrar coincidencias en sus locus entre personas que no son familiares consangu铆neos.

Figura 10.14 Tipos de trasplante y caracter铆sticas m谩s importantes
(Reproducido de Kindt T.J. et al. (2007) Inmunolog铆a de Kuby (6陋 Ed.) McGraw-Hill Interameri- cana, Madrid.)
Figura 10.15 Tipos de trasplante en funci贸n del donante
(Reproducido de Regueiro J.R., L贸pez C., Gonz谩lez S. & Mart铆nez E. (2011) Inmunolog铆a. Biolo- g铆a y Patolog铆a del Sistema Inmune. (4陋 Ed.) Editorial M茅dica Panamericana, Madrid.)

La principal causa del rechazo es el elevado polimorfismo de los ant铆genos leucocitarios humanos (HLA). Los ant铆genos de histocompatibilidad son clave en el funcionamiento normal del sistema inmune y, con frecuencia, las peque帽as diferencias entre la estructura de los ant铆genos del donante y del receptor pueden activar una intensa respuesta inmunitaria contra el 贸rgano trasplantado. En diversos estudios se ha demostrado que, en la mayor铆a de los 贸rganos s贸lidos (ri帽贸n, coraz贸n, pulm贸n, p谩ncreas,鈥), cuanto mayor es la histocompatibilidad, es decir, cuan- to menores sean las diferencias entre mol茅culas HLA del donante y del receptor, mejor es el pron贸stico y la evoluci贸n del paciente tras el trasplante (Figura 10.16).

Dentro de los ant铆genos mayores de histocompatibilidad, el elemento m谩s determinante para que se desarrolle el rechazo son las mol茅culas HLA de clase II. Los ant铆genos presentados por las mol茅culas HLA de clase II son reconocidos por linfocitos T CD4+ (cooperadores), mientras que los ant铆genos presentados por las mol茅culas HLA de clase I son reconocidos por linfocitos T CD8+ (citot贸xicos). La activaci贸n de los linfocitos T CD8+ requiere la activaci贸n previa de los linfocitos T CD4+, por lo que se puede atribuir una mayor contribuci贸n de las mol茅culas HLA de clase II al desarrollo del rechazo, como se aprecia en la Figura 10.16. Por ello, es fundamental asegurar la coincidencia entre los locus de HLA de clase II del donante y del receptor, de forma que se minimice la intensidad del rechazo.

No obstante, las mol茅culas HLA de clase I tambi茅n son importantes para la supervivencia del injerto y del individuo. En este caso, la ausencia de mol茅culas HLA de clase I del receptor en las c茅lulas del injerto puede ser reconocida por los receptores inhibidores de la destrucci贸n (KIR) de los linfocitos NK y producir la muerte de la c茅lula extra帽a.

Figura 10.16 Diferencias HLA y supervivencia
Efecto del n煤mero de diferencias en los ant铆genos HLA de clase I y de clase II entre el donante y el receptor en la supervivencia al trasplante de ri帽贸n. La existencia de una o dos diferencias en las mol茅culas HLA de clase I tiene pocas repercusiones sobre la supervivencia. Una 煤nica diferencia entre los ant铆genos HLA de clase II (curva D) tiene el mismo efecto que 3-4 diferencias entre los ant铆genos de clase I (curva C). Cuando los ant铆genos de clase I y de clase II son distintos, el recha- zo al trasplante se produce m谩s r谩pido. (Reproducido de P茅rez Torres D. et al. (2010) Sistema
HLA y su importancia en el trasplante de 贸rganos s贸lidos. Universidad de Valladolid, Valladolid.)

Utilidad del sistema HLA en medicina legal y forense

Se han utilizado los ant铆genos HLA en t茅cnicas de medicina legal y forense para identificar individuos, resolver situaciones de paternidad confusa y casos criminales.

Figura 10.17 Prueba de paternidad basada en el sistema HLA
Las pruebas de paternidad basadas en el sistema HLA se fundamentan en el patr贸n de herencia de los genes del MHC. En este ejemplo, se observa que Sara es hija de Carmen, pero no de Juli谩n.
Virginia, por su parte, es hija de ambos progenitores. (Cortes铆a de David P茅rez Torres y Alfredo Corell Almuzara, Universidad de Valladolid.)

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