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Inmunolog铆a Humana

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  1. INTRODUCCI脫N AL SISTEMA INMUNE HUMANO
    Introducci贸n. Conceptos b谩sicos
    10 Temas
  2. C茅lulas del sistema inmune y diferenciaci贸n celular
    6 Temas
  3. Tejidos del sistema inmune: 贸rganos linfoides 1潞 y 2潞
    3 Temas
  4. C茅lulas y mecanismos de la inmunidad innata (I): macr贸fagos, receptores y mecanismos efectores
    5 Temas
  5. C茅lulas y mecanismos de la inmunidad innata (II): linfocitos NK, receptores y mecanismos efectores
    4 Temas
  6. MOL脡CULAS IMPLICADAS EN EL RECONOCIMIENTO DE ANT脥GENO
    El receptor de ant铆geno del linfocito B
    6 Temas
  7. El receptor de ant铆geno del linfocito T
    4 Temas
  8. Mecanismos de generaci贸n de la diversidad de linfocitos T y B
    9 Temas
  9. El complejo principal de histocompatibilidad (I): estructura proteica, gen茅tica y nomenclatura
    3 Temas
  10. El complejo principal de histocompatibilidad (II): Procesamiento y presentaci贸n de ant铆geno, polimorfismo y aplicaciones cl铆nicas
    5 Temas
  11. MOL脡CULAS ACCESORIAS DE LA RESPUESTA INMUNE
    El sistema del complemento y sus receptores (I): v铆a cl谩sica y v铆a alternativa
    4 Temas
  12. El sistema del complemento y sus receptores (II): v铆a de las lectinas, v铆a l铆tica y regulaci贸n
    3 Temas
  13. Mol茅culas implicadas en la comunicaci贸n intercelular (I): citocinas y sus receptores
    5 Temas
  14. Mol茅culas implicadas en la comunicaci贸n intercelular (II): mol茅culas de adhesi贸n y sus ligandos
    3 Temas
  15. EL SISTEMA INMUNE EN ACCI脫N BLOQUE
    Generaci贸n de linfocitos T efectores
    4 Temas
  16. Generaci贸n de linfocitos B efectores
    7 Temas
  17. Sistema Inmune asociado a mucosas (MALT)
    9 Temas
  18. La respuesta inmune (I): inmunidad innata e inflamaci贸n aguda
    8 Temas
  19. La respuesta inmune (II): mecanismos de la inmunidad espec铆fica
    8 Temas
  20. La respuesta inmune (III): respuesta frente a virus, bacterias y hongos, protozoos y helmintos
    9 Temas
  21. REGULACI脫N e INTRODUCCI脫N A LA INMUNOPATOLOG脥A
    Regulaci贸n de la respuesta inmune (I): regulaci贸n por mol茅culas
    8 Temas
  22. Regulaci贸n de la respuesta inmune (II): regulaci贸n por c茅lulas y sistemas
    4 Temas
  23. El sistema inmune a lo largo del ciclo vital: Inmunosenescencia
    6 Temas
  24. Introducci贸n a la inmunopatolog铆a
    13 Temas
  25. Introducci贸n a la Inmunoterapia
    8 Temas
M贸dulo 6, Tema 3
En Progreso

Inmunoglobulinas (III): Enlaces ant铆geno-anticuerpo y funciones

M贸dulo Progress
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Aqu铆 tienes el temario explicado en el v铆deo anterior. Si tienes alguna duda plant茅ala en el sistema de comentarios del final de la p谩gina.


Caracter铆sticas de los anticuerpos

La estructura m铆nima de un ant铆geno que es reconocida por un anticuerpo y que es capaz de generar una respuesta inmune se denomina ep铆topo.

Pueden resultar de la consecuci贸n de amino谩cidos en la estructura primaria (ep铆topos lineales) o del plegamiento de la prote铆na (ep铆topos conformacionales). Los ep铆topos contactan 铆ntimamente con los par谩topos de las inmunoglobulinas.

Las tres caracter铆sticas fundamentales de un anticuerpo son la afinidad, la avidez y la especificidad (determinada por la secuencia de amino谩cidos de sus dominios variables).

La afinidad determina la rapidez con la que el anticuerpo (Ab) se une al Ag y viene determinada por la fuerza de las uniones entre ambas mol茅culas. Esta uni贸n nunca ser谩 covalente y se encon- trar谩 en un equilibrio desplazado hacia un lado u otro seg煤n la afinidad. Esta fuerza de uni贸n y, por tanto, la afinidad, depende del n煤mero y tipo de enlaces qu铆micos entre par谩topo y ep铆topo.

Estos enlaces pueden ser de varios tipos (Figura 6.9):

  • Puentes de hidr贸geno: iones de H compartidos por 谩tomos del Ag y Ab crean cargas parciales opuestas.
  • Enlaces electroest谩ticos: se dan cargas de polaridad opuesta entre Ab y Ag.
  • Fuerzas de Van der Waals: fluctuaciones en las nubes de electrones alrededor de mol茅culas enfrentan 谩tomos vecinos polarizados.
  • Enlaces hidrof贸bicos: grupos hidrof贸bicos del Ab y del Ag se unen excluyendo mol茅culas de agua.
Figura 6.9 Interacciones ant铆geno-anticuerpo
(Reproducido de Regueiro J.R., L贸pez C., Gonz谩lez S. & Mart铆nez E. (2011) Inmunolog铆a. Biolo- g铆a y Patolog铆a del Sistema Inmune. (4陋 Ed.) Editorial M茅dica Panamericana, Madrid.)

Dependiendo del tipo y n煤mero de enlaces habr谩 mayor o menor afinidad de un anticuerpo por su ant铆geno. La avidez viene dada por el n煤mero de sitios de uni贸n. Es la fuerza con la que un anticuerpo multivalente se une a un ant铆geno multivalente. Hay ant铆genos con secuencias repetitivas en su estructura. Estos ant铆genos se comportan de modo multivalente, y la fuerza de uni贸n Ag-Ab es mayor que la simple suma de las afinidades de cada uno de los sitios de uni贸n del anticuerpo al ant铆geno. As铆, a mayor n煤mero de sitios de uni贸n, mayor avidez.

Por ejemplo, la IgM pentam茅rica suele ser la m谩s 谩vida para un ant铆geno al presentar 10 sitios聽 de uni贸n. En situaciones fisiol贸gicas, es probable que la avidez sea m谩s importante que la afinidad porque los anticuerpos son mayoritariamente divalentes, y lo m谩s normal es que los ant铆genos sean multivalentes. La especificidad, la avidez y la afinidad vienen determinadas por la regi贸n Fab del anticuerpo. La funci贸n es determinada por el fragmento Fc.

Funciones de los anticuerpos

Los anticuerpos son buenos ejemplos de c贸mo la estructura est谩 铆ntimamente relacionada con la funci贸n. Son mol茅culas con forma de Y, donde los brazos cortos (Fab) interaccionan con el ant铆geno y el tallo (Fc) proporciona la funcionalidad efectora. Como consecuencia de la reacci贸n Ab-Ag, se producir谩n diferentes funciones:

  • Aglutinaci贸n 鈥 neutralizaci贸n del ant铆geno. Los anticuerpos son bivalentes, es decir, poseen dos lugares de reconocimiento de ant铆geno. Esto permite la aglutinaci贸n del mismo, para su mejor eliminaci贸n. Adem谩s, cuando se recubre toda la superficie del pat贸geno con mol茅culas de anticuerpos, se produce un fen贸meno denominado neutralizaci贸n. As铆, por ejemplo, existen toxinas que atacan a las terminaciones nerviosas, pero cuando los anticuerpos se unen a ellas, las neutralizan.
  • Opsonizaci贸n 鈥 fagocitosis. El recubrimiento de la superficie del pat贸geno por anti- cuerpos, puede tener consecuencias posteriores. As铆, los macr贸fagos, que tienen receptores para la porci贸n cristalizable del anticuerpo (Fc), que se denominan FcR, pueden fagocitar los pat贸genos que han sido recubiertos por anticuerpo. En este caso, al recubrimiento se le reconoce con el nombre de opsonizaci贸n.
  • Inmovilizaci贸n del pat贸geno. Si el anticuerpo se une a la parte m贸vil del pat贸geno (cilios, flagelos), va a producir una inmovilizaci贸n del mismo, reduciendo su patogenicidad.
  • Activaci贸n del complemento. Al unirse un anticuerpo a un ant铆geno se produce un cambio conformacional en la regi贸n Fc del anticuerpo, que induce la activaci贸n del sis- tema del complemento. S贸lo son capaces de realizar esta acci贸n la IgM y la IgG, desempe帽ando una importante funci贸n en la inmunidad adaptativa frente a infecciones. La unidad de reconocimiento del sistema del complemento que reconoce los anticuerpos unidos es la prote铆na C1q del factor C1.
  • Expulsi贸n. Cuando las anticuerpos son del tipo IgE y los ant铆genos son par谩sitos, la uni贸n IgE-ant铆geno promueve la liberaci贸n de aminas vasoactivas que relajan la musculatura lisa y provocan diarrea en el intestino para expulsar al par谩sito.
  • Citolisis mediada por anticuerpos (ADDC). Otra funci贸n que viene mediada por re- ceptores para la porci贸n Fc del anticuerpo es la llamada citotoxicidad mediada por anti- cuerpos (ADCC). Las c茅lulas efectoras son mayoritariamente los linfocitos NK, que al reconocer el anticuerpo unido a la superficie del pat贸geno, liberan sustancias citot贸xicas que atacan al pat贸geno. El mecanismo de la ADCC es independiente del sistema complemento y requiere que el linfocito NK exprese receptores de membrana FcR para la porci贸n distal de los anticuerpos IgG (CD16).
  • Inmunidad en feto y neonato: durante la gestaci贸n y los primeros meses de vida, las inmunoglobulinas maternas son el 煤nico mecanismo de defensa espec铆fica que tiene el reci茅n nacido. Su sistema inmune no ha madurado a煤n, y no tiene modo de fabricar sus inmunoglobulinas propias en primera instancia. Estas han de transportarse a trav茅s de la placenta, o a trav茅s del epitelio intestinal del neonato, procedentes de la leche materna.

Concentraci贸n y funci贸n de los diferentes isotipos

Cada isotipo de anticuerpo desarrolla m谩s efectivamente alguna de estas funciones efectoras (Figura 6.10). As铆, con una misma regi贸n variable, diferentes regiones constantes van a llevar asociadas diferencias en la funci贸n efectora del anticuerpo:

  • IgA: existen dos subclases IgA1 (80-90% del total de IgA del suero) e IgA2 (30-50% del total de IgA de secreciones como la leche). Las dos subclases parecen estar regula- das de forma independiente. Los niveles s茅ricos var铆an con la edad y se encuentran ele- vados en la mujer durante la lactancia, as铆 como en infecciones cr贸nicas, enfermedades hep谩ticas y mieloma. Un nivel bajo de IgA indica d茅ficit generalizado de prote铆nas o inmunodeficiencia espec铆fica de IgA. Esta Ig es la m谩s abundante en secreciones seromucosas como la saliva, la leche o el calostro. Forma parte del sistema de defensa de la superficie externa del organismo. En secreciones se presenta en forma de d铆mero unida a una cadena J, que une los dos mon贸meros de IgA, y al componente secretor, mientras que en la sangre se presentara en forma de mon贸mero (se compone de dos cadenas alfa pesadas y dos cadenas ligeras). Su funci贸n principal es neutralizante aunque tambi茅n tiene pero en menor medida capacidad de activaci贸n del complemento.
  • IgD: se encuentra fundamentalmente en plasma (menos de 1% del total de inmunoglobulinas en plasma, e indetectable en individuos sanos) y siempre en forma de mon贸mero. Su funci贸n es desconocida pero abunda en la superficie de linfocitos B y se cree que participa en la diferenciaci贸n de estas c茅lulas inducidas por el ant铆geno. Linfocitos B con IgD se transforma en una c茅lula an茅rgica (no se va a activar nunca, in煤til). Tambi茅n se piensa que puede ser un resto evolutivo que desaparecer谩.
  • IgE: su concentraci贸n plasm谩tica (en forma monom茅rica) es peque帽a y es indetectable en individuos sanos. Se une (mediante receptores para Fc) a la superficie de bas贸filos y mastocitos y su funci贸n es la defensa frente a par谩sitos grandes, sin embargo en la sociedad industrializada se relaciona con reacciones de hipersensibilidad inmediata, como el asma o la fiebre del heno (hip贸tesis de higiene).
  • IgG: en el plasma o suero de adultos normales la IgG supone el 75% del total de las in- munoglobulinas circulantes. Los niveles s茅ricos de IgG suelen variar con la edad, incluso con la raza. Un nivel elevado de IgG se asocia con enfermedades cr贸nicas del h铆gado y mieloma; niveles reducidos se pueden asociar con malignidad y graves d茅ficits de prote铆nas, as铆 como con inmunodeficiencia. Presenta cuatro subclases todas ellas en forma de mon贸mero. IgG1 es la m谩s abundante en plasma mientras que IgG4 la m谩s es- casa. Presenta una gran versatilidad funcional: importante en la inmunidad fetal por atravesar la placenta y entrar en el plasma fetal (煤nico anticuerpo de la etapa neonatal y de origen materno), en respuesta secundaria, en activaci贸n del complemento, adem谩s de potenciar la fagocitosis, citotoxicidad y neutralizaci贸n.
  • IgM: se encuentra en sangre y en tejidos infectados en forma pentam茅rica (unidos por cadenas J). Cada unidad consiste en dos cadenas 碌 pesadas y dos cadenas ligeras. Es el isotipo m谩s importante en la respuesta primaria. Muestra gran eficiencia con ant铆genos pluripotenciales como bacterias y virus, y act煤a en la activaci贸n del complemento. Buen anticuerpo neutralizante aunque no tanto como IgG e IgM. Los niveles elevados de IgM se asocian con hepatitis, mieloma, macroglobulinemia de Waldenstrom, infecciones y s铆ndrome de Hiper-IgM (inmunodeficiencia cong茅nita). Los niveles reducidos de IgM se observan en algunas inmunodeficiencias de anticuerpos.

Por tanto en suero encontraremos de mayor a menor abundancia: IgG, IgA, IgM, las cantidades de IgD e IgE ser谩n indetectables en un individuo sano (menos del 1%del total).

Figura 6.10 Funci贸n de los distintos isotipos de inmunoglobulinas
(Reproducido de Regueiro J.R., L贸pez C., Gonz谩lez S. & Mart铆nez E. (2011) Inmunolog铆a. Biolog铆a y Patolog铆a del Sistema Inmune. (4陋 Ed.) Editorial M茅dica Panamericana, Madrid.)

Salida de IgA a las mucosas

La inmunoglobulina A es el isotipo fundamental en las secreciones, especialmente en los epitlios de los tractos digestivo y respiratorio. Las c茅lulas plasm谩ticas (estad铆o de diferenciaci贸n final de linfocitos B) productoras de IgA se encuentran predominantemente en el tejido conectivo (l谩mina propia) que subyace inmediatamente por debajo de muchas superficies epiteliales.

La IgA sintetizada en la l谩mina propia se secreta como IgA dim茅rica asociada a una cadena de uni贸n J (Figura 6.11). Esta forma polim茅rica de IgA se une selectivamente a un receptor de poliinmunoglobulina (poli-Ig-R) que est谩 presente en las superficies basolaterales de las c茅lulas epiteliales. Una vez que la IgA dim茅rica se ha unido a dicho receptor, el complejo se internaliza en la c茅lula y se transporta por el citoplasma de la c茅lula epitelial en ves铆culas de transporte, hasta la porci贸n apical de la c茅lula. Este proceso se denomina transcitosis.

Una vez en la zona apical de la c茅lula epitelial el receptor de poli-Ig se fragmenta mediante una endoproteasa (favorecida por el pH 谩cido de la luz intestinal), liberando la porci贸n m谩s externa del receptor todav铆a unida a la IgA dim茅rica. Este fragmento del receptor liberado junto a la IgA se denomina componente secretor, y parece que protege a la IgA dim茅rica de posibles degradaciones enzim谩ticas, el otro fragmento queda unido a la superficie de la c茅lula epitelial.

Los tejidos con mayor s铆ntesis de IgA son el intestino, el epitelio respiratorio, la mama (en 茅pocas de lactancia) y otras gl谩ndulas exocrinas como las salivares y lacrimales. Se cree que la principal funci贸n de los anticuerpos IgA es proteger la superficie epitelial de los agentes infec- ciosos, neutraliz谩ndolos.


Figura 6.11 Salida de IgA a las mucosas
(Reproducido de Regueiro J.R., L贸pez C., Gonz谩lez S. & Mart铆nez E. (2011) Inmunolog铆a. Biolo- g铆a y Patolog铆a del Sistema Inmune. (4陋 Ed.) Editorial M茅dica Panamericana, Madrid.)

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