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Mecanismos de activación de linfocitos NK
La activación de los linfocitos NK puede producirse a través de muchas señales, si bien se distinguen claramente dos rutas: una dependiente y otra independiente de anticuerpos (Figura 5.1). Cada una de estas rutas está mediada por un tipo diferente de receptores (Tabla 5.2).
A. Mecanismo de citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). B. Mecanismo de citotoxicidad independiente de anticuerpos. El modelo de doble receptor. RI: Receptor inhibidor; RA: Receptor activador. (Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)
Citotoxicidad dependiente de anticuerpo (ADCC)
Los linfocitos NK son capaces de lisar células que presenten anticuerpos IgG unidos a algún componente de su superficie. La fracción constante (Fc) de los anticuerpos IgG unidos a la su- perficie la una célula son reconocidos por los linfocitos NK gracias a CD16 o FcRγIII, un receptor de baja afinidad para IgG. Cuando este receptor se une a moléculas de IgG ancladas a la superficie de una célula (Figura 5.1-A), el receptor transmite una señal de activación al linfocito NK. Tras su activación, el linfocito NK se degranula e induce la lisis de la célula diana. La transducción de la señal de activación requiere la participación de CD16 y la asociación no covalente de una proteína. La proteína asociada puede ser la cadena γ del receptor FcγRI o el dí- mero ζζ del TcR. Ambas proteínas tienen motivos de activación ITAM (Immunoreceptor Tyrosin-based Activation Motifs).
Citotoxicidad no dependiente de anticuerpo
Los linfocitos NK son capaces de lisar células no recubiertas de anticuerpos. Para ello poseen un complejo sistema de receptores, unos activadores y otros inhibidores de la lisis, que tienen como ligandos diferentes moléculas pertenecientes de la familia MHC de clase I.
Ciertas enfermedades, como las viriasis producidas por la familia Herpesviridae o algunos tumores, son capaces de ocasionar la pérdida de expresión de las moléculas HLA de clase I, convirtiéndose en invisibles para los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) y evitando ser atacados. Sin embargo, los linfocitos NK son capaces de detectar las células que no expresan moléculas HLA de clase I y actuar contra ellas. El mecanismo de reconocimiento de estas células por parte de los linfocitos NK no es del todo conocido pero, en la actualidad, el modelo del doble receptor se perfila como la hipótesis más probable. Este modelo se basa en que los linfocitos NK funcionan combinando señales a través de receptores de activación y receptores de inhibición. En el modelo, la señal inhibidora es dominante sobre la activadora, por lo que el linfocito NK solo matará a la célula diana si recibe una señal activadora en ausencia de señal inhibidora. En consecuencia, pueden ocurrir tres situaciones, que se muestran en la Figura 5.1-B: las células que expresen ligandos para receptores activadores e inhibidores no son lisadas, las células que solo poseen ligandos para receptores inhibidores tampoco son lisadas, y las células que exponen ligados solo para receptores activadores son las únicas lisadas.