Regulación a nivel bioquímico: ITAM frente a ITIM

Hay señales activadoras e inhibidoras inducidas por los ITAM e ITIM (immunoreceptor tyrosine based motives) de los receptores de membrana que compiten en el citoplasma por los mismos sustratos. La respuesta celular depende de la señal que prevalezca. Fosfo-ITAM atraen tirosin-cinasas (familia Syk), y fosfo-ITIM tirosin-fosfatasas (familia SHP).

Las células tienen que ordenar lo que activan o inhiben. En membrana hay receptores de señales intracelulares de activación y de inhibición.

• Activadoras: receptor de tipo I y III para el fragmento Fc de la IgG (FcγRI, FcγRIII), el TCR, BCR o el receptor de tipo I para el fragmento Fc de la IgE (FcεRI).
• Inhibidoras: receptor de tipo II para el fragmento Fc de la IgG (FcγRII), CD22, KIR o CTLA4.

Secuencias ITAM e ITIM, y señales activadoras e inhibidoras: son colas citoplasmáticas fosforilables por la presencia de familias ITAM e ITIM.

1. Motivos ITAM (immunoreceptor tyrosine‐based activation motif)

Secuencia conservada de 4 aminoácidos que se repite 2 veces en la región intracitoplásmica de algunas proteínas de superficie celular relacionadas con la activación del sistema inmune.

Estos motivos contienen una tirosina separada de una leucina o isoleucina por otros 2 aminoácidos cualquiera (Y X X L). En algunos casos, estos motivos están separados por un grupo de entre 7 a 12 aminoácidos en la cola de la molécula.   (YxxLx (7‐12) YxxL).

2. Motivos ITIM (immunoreceptor tyrosine‐based inhibition motif)

Secuencia conservada de aminoácidos (S/I/V/LxYxxI/V/L) en la región intracitoplásmica de muchos receptores inhibidores del sistema inmune.

Tras la interacción de los receptores que portan estos motivos con su ligando, los ITAM e ITIM se fosforilan, generalmente por tirosin‐cinasas de la familia Src. Los ITAM reclutan tirosin‐cinasas de la familia Syc (Syc, ZAP70), mientras que los ITIM reclutan tirosin‐fosfatasas (SHP‐1, SHP‐2).

Las tirosin‐cinasas reclutadas por ITAM y las tirosin‐fosfatasas de ITIM compiten por los mismos sustratos en la cascada de activación intracelular. El resultado depende de las señales que prevalezcan, activación (cinasas) o inhibición (fosfatasas).