Linfocitos NK (III): Receptores y enfoque clínico

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Estructura y función de los receptores de los linfocitos NK

En los últimos años se han descubierto un gran número de receptores activadores e inhibidores de los linfocitos NK. Estructuralmente, estos receptores se pueden dividir en dos grandes grupos (Tabla 5.2). Los receptores de los linfocitos NK se pueden clasificar en función de la capacidad o incapacidad de reconocimiento de moléculas MHC de clase I (Tabla 5.3).

Receptores de NK pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas

Los receptores de linfocitos NK pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas se caracterizan por presentar al menos un dominio de tipo inmunoglobulina.

Dentro de este grupo, los mejor conocidos son los KIR (Killer Immunoglobulin-like Receptors), que presentan 2 ó 3 dominios tipo inmunoglobulina en su estructura, y pueden ser de tipo activador o inhibidor. Los KIR inhibidores se caracterizan por tener una larga porción cito- plasmática con motivos ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif). Por el contrario, los KIR activadores tienen una porción intracitoplasmática corta y carecen de motivos ITAM, por lo que han de asociarse de forma no covalente a proteínas (generalmente DAP12) que contiene motivos ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) para transducir señales. Los ligandos de los receptores KIR son antígenos HLA de clase I (HLA-A, -B y -G).

Los receptores ILT (Immunoglobulin Like Transcripts) también pertenecen a este grupo, pero su función todavía no ha sido completamente esclarecida. Por el momento, se conoce que su ligando es HLA-G, y recientemente se les asignado el cluster of differentiation CD85.

Receptores de NK de tipo lectina

Los receptores de NK de tipo lectina se caracterizan por poseer dominios de tipo lectina en su estructura molecular como característica común. No tienen relación evolutiva con los receptores pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, aunque también se distinguen recepto- res activadores e inhibidores, siendo mejor conocidos los inhibidores.

Estos receptores son habitualmente heterodímeros formados por la asociación de dos moléculas diferentes, ambas de la familia de lectinas tipo C: CD94 se puede unir a diferentes miembros de la familia de moléculas NKG2 (NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2D y NKG2E). Los heterodímeros inhibidores más conocidos son CD94/NKG2A y CD94/NKG2B. Los heterodímeros CD94/NKG2C y CD94/NKG2E son activadores. NKG2D, por su parte, no forma heterodímeros, y es un receptor inhibidor monomérico (Tabla 5.4).

El ligando del heterodímero CD94/NKG2A es la molécula HLA-E (Tabla 5.4). La expresión en las células de HLA-E depende a su vez de la expresión de los antígenos clásicos de clase I (HLA-A, -B y -C). HLA-E requiere los péptidos líder de estas proteínas para expresarse en la superficie celular. Cuando HLA-A, -B o -C dejan de expresarse, en ausencia de sus péptidos líder, HLA-E no se puede expresar. Esta ausencia es detectada por CD94/NKG2A, y se produce la lisis de la célula diana (Figura 5.2).

Existe otra situación especial, no dependiente de anticuerpo y no mediada por el sistema del doble receptor. En este caso, la lisis es inducida por el receptor NKG2D dimérico, cuyo ligando es la proteína MIC (MHC class I-Chain related), que se expresa fundamentalmente en situaciones de estrés celular (por ejemplo en respuesta a altas temperaturas, o a infecciones virales). El reconocimiento por NKG2D de la proteína MIC activa por sí solo a los linfocitos NK, que proceden a eliminar a la célula que ha sufrido el estrés (Figura 5.3).