Estructura antígenos HLA: Tipo I y Tipo II

Aquí tienes el temario explicado en el vídeo anterior. Si tienes alguna duda plantéala en el sistema de comentarios del final de la página.

Antígenos hla de clase I

En el cromosoma 6 humano hay múltiples genes, muy polimórficos, que codifican para antíge- nos HLA de clase I clásicos: HLA –A, -B y –C. La función de estas tres proteínas es la presentación de péptidos a linfocitos Tc y su estructura es muy similar. Los antígenos HLA de clase I se expresan en todas las células del organismo excepto en los eritrocitos (Figura 9.7). Las proteínas HLA I son heterodímeros constituidos por (Figura 9.3):

• Una cadena pesada o α, que es una glicoproteica transmembranal de unos 45 kD y 300 aminoácidos. La cadena alfa tiene 3 dominios. Los dominios α₁y α₂, en la porción N- terminal, debido a su particular plegamiento, conforman un bolsillo o cavidad (hueco físico) de unión de péptidos. El dominio α₃ es de tipo inmunoglobulina, y es la encargada de unir al antígeno HLA de clase I a la membrana plasmática.
• Una proteína soluble asociada, de forma no covalente, denominada β₂-microglobulina con un único dominio (de tipo inmunoglobulina) y codificada fuera del sistema HLA.

Cavidad de unión de péptidos

La cavidad de unión de péptidos está formada por los dominios α₁ y α₂ que construyen una base plana al plegarse en forma de láminas β antiparalelas sobre la que descansan dos estructuras en hélice α.

Para que una proteína HLA de clase I se exprese en la superficie celular, la cavidad de unión de péptidos tiene que estar rellena por un péptido antigénico. Si este bolsillo no se rellena, la proteína no se puede expresar. Cuando se empezaron a estudiar estas proteínas y se aislaban, purificaban y cristalizaban para analizar su estructura, se pensó que los cristales no eran válidos por estar siempre “contaminados” por un péptido. Posteriormente se supo que no se trataba de una contaminación, sino que el péptido formaba parte de la estructura completa de la proteína.

Restricción por HLA

El reconocimiento de antígenos por parte de las células T se halla restringido por el sistema HLA. El receptor específico de antígeno de las células T (TCR, T-cell receptor) reconoce el complejo HLA + péptido antigénico. Por eso, para que haya unión entre la célula T y la célula infectada, TCR ha de reconocer tanto a la proteína HLA presentadora como al péptido que ésta

contiene en su bolsillo, si no se dan estas dos condiciones la unión no se produce. Este reconocimiento combinado del péptido y la molécula HLA se denomina restricción por HLA, porque se restringe la capacidad de la célula T para reconocer al antígeno. Esto explica la grandísima especificidad de los linfocitos T.

Antígenos HLA de clase II

Los antígenos HLA de clase II son heterodímeros constituidos por dos glicoproteínas codifica- das por genes de la región de clase II del MHC, situado en el brazo corto del cromosoma 6. La cadena pesada α (34 kD) es codificada por los genes A, y la cadena ligera β (29 kD) es codificada por los genes B (Figura 9.5). Ambas cadenas son transmembranales y se asocian mediante enlaces no covalentes tras su síntesis independiente en el retículo endoplasmático rugoso.

Para cada uno de los diferentes antígenos HLA de clase II (HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR) existe un gen A y un gen B. Una excepción a esta regla es la constituida por las proteínas HLA- DR, cuyo sistema es más complejo, existiendo al menos 3 genes HLA-DRB en los diferentes cromosomas 6. Así, se expresan múltiples loci de Clase II (hasta 8 en humanos) (Figura 9.6):

• DPA1, DPB1
• DQA1, DQB1
• DRA, DRB1, DRB2, DRB4

Los antígenos HLA de clase II se expresan en células presentadoras de antígenos (APCs) profesionales y en células del estroma del timo de forma constitutiva (Figura 9.7).

Además, se pueden expresar de forma inducible en otros tipos celulares como el endotelio vascular o los fibroblastos, bajo la acción de determinadas señales como el IFN-γ (Figura 9.7). Por ello, su expresión está mucho más restringida que la de los antígenos HLA-I. Su función es mostrar antígenos exógenos, que han seguido la vía endocítica, a los linfocitos T cooperadores, activándolos. Estos linfocitos producen citocinas que actúan sobre distintas células diana.

Al igual que los antígenos HLA de clase-I, los antígenos HLA de clase-II son muy polimórficos. El sistema HLA, por tanto, es un complejo sistema genético con múltiples loci y muchos alelos diferentes en cada uno. Todos los genes tienen un elevado polimorfismo a excepción de HLA- DRA que tiene un único alelo. En la siguiente imagen se muestran los diferentes genes para antígenos HLA de clase II. Obsérvese que en algunos casos los genes no son funcionales (pseudogenes) (Figura 9.6). Estas propiedades (poligenia y elevado polimorfismo) permiten que las APCs expresen en su superficie una gran variedad de moléculas HLA de clase II, lo que les permitirá presentar un elevado número de diferentes péptidos a los linfocitos T cooperadores.

Cada una de las cadenas de los antígenos de clase II consta de dos dominios (Figura 9.5):

• Los dominios proximales a la membrana (α2 y β2) tienen un plegamiento característico y pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

• Los dominios distales a la membrana (α1 y β1), construyen con su plegamiento un hueco físico de unión a péptidos.

El diagrama de cintas permite apreciar que los dominios α1 y β1 forman una cavidad o bolsillo de unión de péptidos de la misma manera que en las moléculas HLA-I, solo que en este caso dicha estructura se conforma con 2 proteínas diferentes unidas no covalentemente. Para ello, dichos dominios α1 y β1 se pliegan en una zona plana formada por láminas β antiparalelas sobre las que reposan dos α-hélices (una de cada proteína). De la misma manera que en las moléculas de clase I, si este bolsillo o cavidad física no está rellena con un péptido antigénico, las proteínas HLA de clase II no se pueden expresar en superficie. La principal diferencia con los antígenos HLA de clase-I es que, en las moléculas HLA de clase-II, el bolsillo es más flexible al estar formado por dos proteínas; en los Ag de clase I es una estructura más rígida al estar formada por una única proteína. Esto determina el tipo de péptido que se puede unir a cada una de las dos moléculas.