Células T reguladoras

Son células implicadas en el control de la inmunidad periférica, impidiendo que los linfocitos autorreactivos se activen. Evitan que se desencadenen reacciones inmunitarias cuando no hay situación de infección o células tumorales.

Hay dos tipos de células T reguladoras:

• Intrínsecas o naturales (nTreg): generadas en el mismo timo. Son células que expresan en membrana CD4⁺ (son cooperadoras). En muchos de los casos, también CD25⁺ (son células activadas) y Foxp3⁺ (participa en la ruta de transcripción de señales). Estas células salen del timo y ejercen su función de dos formas.
• Inducibles por antígeno (iTreg): adquieren la capacidad reguladora en la periferia. Adquieren esa capacidad dependiendo de las circunstancias del medio, no son siempre reguladoras. No son muy diferentes en la expresión de marcadores de membranas: CD4⁺, y en ocasiones (menos frecuente) CD25⁺ y Fosp3⁺. Depende de la APC, por ejemplo, las células dendríticas. Es decir, si hay las citocinas adecuadas (IL10 y TGF-β), se transforman en células Treg. Cuando las APC producen IL10 o TGF-β (en ausencia de antígenos o señales de estrés, que es lo que debería ocurrir en individuos sanos) se producen estas células reguladoras. Dos subtipos:
  • Tr1: producen IL10.
  • Th3: producen TGF-β.

Son citocinas con un efecto inhibidor claro

Estas dos citocinas son producidas por células dendríticas para generar células T reguladoras que a su vez van a producir las mismas citocinas (ciclo de retroactivación positiva para mantener la activación de este tipo de células). Se rompe este círculo cuando entra un patógeno y las células dendríticas se activan. Entonces dejan de producir IL10 y/o TGF-β, y comienzan a sintetizar IL-12, y ponen en marcha las diferentes reacciones inmunitarias.

No todas las células T reguladoras son CD4 positivas. Hay una población de células T reguladoras CD8⁺. Su forma de actuación no es a través de la producción citocinas, sino muchas veces por contacto directo: inducción de apoptosis de las células efectoras. Pero el efecto sigue siendo el mismo: regulación por eliminación de células efectoras (disminuyen su activación, proliferación y formación de clones de estas células efectoras).

---

El origen de los Tregs no está claro, se piensa que reconocen antígenos propios con cierta afinidad pero no se conoce el funcionamiento concreto.

Cuando las células que salen del timo reconocen antígenos propios pueden:

• Activar Tregs e inducir la apoptosis, que es el mecanismo más eficaz porque destruye la célula pero no provoca inflamación.
• Reconoce antígenos propios sobre una célula que no es APC profesional (no expresa MCH de clase II y ni expresa moléculas coestimuladoras), y hace que la célula entre en anergia celular (inactivación funcional). Pero se mantiene en el organismo, no se elimina, porque tiene una funcionalidad: limpia y pega al TCR cualquier antígeno que haya quedado, evitando que se una a otras células.

---

Las células reguladoras intrínsecas se activan y ejercen su función por contacto directo, célula a célula. Inhiben la presentación de Ag y disminuyen la proliferación de las células efectoras. Alguna de las células T reguladoras naturales que salen del timo pueden ser CD25^– por lo que no están activadas (reconocen con poca afinidad a los antígenos propios) pero sí ejercen su función de células T reguladoras. Sin embargo, todas las inducibles por antígeno que se activan localmente en tejidos, suelen expresar CD25, y no todas expresan FOXP3.

Las células Th3, Tr1 e inducidas, la mayoría son CD4⁺ y van a producir citocinas (IL-10, TGF-β). Y los efectos son:

• Disminuir la expresión en membrana de moléculas MHC de clase II.
• Disminución de moléculas coestimuladoras para disminuir la capacidad funcional de las APC y con ello la activación de una repuesta inmunitaria (disminuyen capacidad de presentación de antígeno).
• Disminuyen también la capacidad de síntesis de citocinas inflamatorias (IL12).

Todas ellas influyen sobre Th1, Th2 y CD8⁺, impidiendo su proliferación.

Acción de IL-10 y TGFβ (*importancia sobre lo que actúan):

• IL10: actúa sobre las células presentadoras de antígeno. Por ejemplo, evita que la APC exprese en membrana todas las moléculas, deja de ser una buena célula APC. También bloquea expresión IL-12 por parte de la célula presentadora de antígeno impidiendo activación de células funcionales, Th1, Th2, linfocitos citolíticos por ausencia de IL-12.
• TGFβ: actúa siempre sobre los linfocitos T. Tiene un efecto inhibidor de linfocitos T.

Mecanismos de regulación de los linfocitos T reguladores CD4+:

Los mecanismos de acción de los linfocitos Treg están mediados por contacto celular directo o por citocinas.

1. Por contacto celular:
   • Inhibición directa de la célula. (Apoptosis o anergia).
   • Los linfocitos Treg actúan sobre las CPAs que inhiben a las células efectoras.
2. Mediante citocinas (TGFβ e IL10).
   • Inhiben a la célula efectora.
   • Inhiben la presentación de Ag por la CPA.

Las células Treg actúan sobre: Linfocitos T CD4⁺, linfocitos T CD8⁺, monocitos, células B APC y células dendríticas.

Tipos de células T CD4+

• CD4⁺CD25⁺: regulación por destrucción de células efectoras: células APC y otros linfocitos (por contacto directo).
• CD4⁺CD25^–: células que producen citocinas (no contacto directo). Importancia en mecanismos de supresión de autoinmunidad.
• Células Tr1: IL10. Supresión indirecta de células T al actuar sobre APC.
• CélulasTh3: TGFβ.

Sobre todos los dos últimos están implicados en la supresión de fenómenos autoinmunes.

Linfocitos T reguladores CD8+

• NKT: se encuentran a medio camino entre las células NK y los linfocitos T. Son grandes productoras de citocinas y actúan también por citolisis. Como ocurre con todos los linfocitos NK actúan en respuesta frente a tumores.
• CD8⁺ CD28⁺: salen del timo como CD8⁺. En la periferia adquieren CD28. Inducen la expresión de HLA-E, que favorece interacciones para la apoptosis.
• CD8⁺ CD28^–: inducen la formación de KIR inhibidores, se comportan como linfocitos NK.

Presentan una población muy reducida (1-2%). En algunos fenómenos estas poblaciones aumentan.

Células NKT: otro linaje de linfocitos efectores

Se llaman así porque son intermedias entre NK y células T. Tienen marcadores NK y expresan TCR de cadena TCRα invariable. Se comportan como linfocitos NK, pero tienen receptor TCR que reconoce antígenos lipídicos (glucolípidos de membrana) presentados por las moléculas CD1d (3ª ruta presentación de antígenos). Se desarrollan en el timo y son células de la inmunidad adaptativa pero con fallos, ya que no forman células de memoria.

Según su grado de estimulación llevan a cabo distintas funciones, todas ellas implicadas en respuestas celulares frente a patógenos intracelulares.

• Tienen capacidad citolítica directa.
• Inducen la activación de células Th1 y de células CD8⁺ efectoras, mediante la producción de Ninfo.
• Activan a las células NK y a los macrófagos mediante la liberación de INFγ.
• Regulan respuestas de inmunidad anti-infecciosa y anti-tumoral: células de estrés. Por ejemplo, Fas y Fas-L inducen la apoptosis. Las NKT pueden inducir apoptosis en células que tengan Fas en su membrana. En el intestino podrían ser responsables de destruir células del epitelio intestinal para repararlas.
• Células NKT suponen un puente de conexión entre inmunidad innata y adaptativa.