Reguladores del sistema de complemento (II)

Aquí tienes el temario explicado en el vídeo anterior. Si tienes alguna duda plantéala en el sistema de comentarios del final de la página.

Regulación del sistema de complemento

Dados los devastadores efectos destructivos que desencadena el sistema de complemento, y la forma en que su activación es rápidamente disparada y amplificada, no es sorprendente que existan múltiples mecanismos que impidan su activación descontrolada.

Un mecanismo pasivo de regulación del sistema de complemento es la labilidad de algunos de sus componentes, que permite una desactivación espontánea de los mismos cuando no son estabilizados en una reacción con otros componentes. Por ejemplo, la convertasa de C3 de la vía alternativa tiene una vida media activa de unos 5 minutos, a menos que sea estabilizada por la properdina.

Los mecanismos activos de regulación del sistema del complemento incluyen a un conjunto de proteínas reguladoras que desactivan diferentes elementos del complemento. Las proteínas reguladoras del complemento pueden encontrarse en forma soluble o ancladas a la membrana, como se detalla en la Figura 12.8.

Es necesario distinguir entre los receptores de complemento y las proteínas reguladoras del complemento que tapizan las membranas celulares. En ambos casos sus ligandos son componentes del complemento, pero las funciones biológicas de unos y otras difieren: los primeros sirven a las células del sistema inmunitario para mejorar la eliminación de patógenos, las segun- das inhiben la activación descontrolada del complemento sobre los tejidos sanos. Hay una excepción: CR1 hace ambas cosas.

Regulación del complemento antes del ensamblaje de la convertasa

C1 inhibidor (C1Inh) es una glucoproteína soluble capaz de formar un complejo con C1r₂s₂, produciendo la disociación de C1q e impidiendo, por tanto, la activación de C4 o C2 (Figura 12.9-1).

La reacción catalizada por la convertasa de C3 procedente de cualquiera de las vías de activación es capaz de generar cientos de moléculas de C3b. Estas, a su vez, son capaces de unirse a células cercanas y dañarlas al inducir sobre ellas la formación del MAC. Como mecanismo de regulación, C3b sufre hidrólisis espontánea en el momento que se aleja más de 40 nm de las convertasas de C3. Adicionalmente, existen una serie de proteínas, denominadas RCA (regulators of complement activation), que regulan la actividad de las convertasas de C3. Entre ellas se encuentran la proteína unidora de C4b (C4bBP), el receptor del complemento 1 (CR1) y la proteína cofactor de membrana (MCP). Cada una de estas proteínas reguladoras se une a C4b e impidiendo su unión a C2b. Tras ello, otra proteína reguladora, el factor I, escinde C4b en C4d unida y C4c soluble (Figura 12.9-2,3).

Una secuencia reguladora similar impide el ensamblaje de la convertasa de C3 de la vía alterna. En este caso, CR1, MCP o un componente regulador denominado factor H se unen a C3b e impiden su unión al factor B. A continuación, el factor I escinde C3b en un fragmento iC3b unido y un fragmento C3f soluble. La proteólisis posterior de iC3b por el factor I da lugar a C3c soluble y C3dg unido a la membrana (Figura 12.9-4,5).

Regulación del complemento después del ensamblaje de la convertasa

Las proteínas RCA, particularmente C4bBP, CR1 y el factor H, actúan también sobre la convertasa de C3 ensamblada y dan lugar a su disociación. El factor acelerador de la degradación (DAF) o CD55, una glucoproteína de membrana, tiene también la capacidad de disociar la convertasa de C3. Tras la disociación de la convertasa de C3, el factor I escinde el componente C4b o C3b unido a la membrana restante, desactivando irreversiblemente la convertasa (Figura 12.10).

Regulación del complemento en el ensamblaje del MAC

La formación del complejo C5b67 implica un elevado riesgo de lisis para las células del huésped sanas. Por ello, existen múltiples proteínas séricas que contrarrestan esta amenaza, uniéndose al complejo e impidiendo su inserción de la membrana de las células cercanas. Así, la proteína S es capaz de unirse a C5b67 e impedir su inserción en la membrana celular (Figura 12.11-1).

La lisis celular mediada por el complemento es más eficiente cuando el complemento procede de una especie distinta a la de las células que se lisan. Este fenómeno se atribuye al denominado factor de restricción homólogo (HRF), inhibidor de membrana de lisis reactiva (MIRL), CD59 o protectina. Esta proteína se encuentra en la membrana de muchos tipos celulares y protege a las células de la lisis inespecífica mediada por el complemento mediante su unión a C8, con lo que impide el ensamblaje de poli-C9 y su inserción en la membrana. Esta inhibición solo acontece cuando los componentes del complemento proceden de la misma especie que las células diana (Figura 12.11-2).