Back to Curso

Inmunolog铆a Humana

0% Complete
0/0 Steps
  1. INTRODUCCI脫N AL SISTEMA INMUNE HUMANO
    Introducci贸n. Conceptos b谩sicos
    10 Temas
  2. C茅lulas del sistema inmune y diferenciaci贸n celular
    6 Temas
  3. Tejidos del sistema inmune: 贸rganos linfoides 1潞 y 2潞
    3 Temas
  4. C茅lulas y mecanismos de la inmunidad innata (I): macr贸fagos, receptores y mecanismos efectores
    5 Temas
  5. C茅lulas y mecanismos de la inmunidad innata (II): linfocitos NK, receptores y mecanismos efectores
    4 Temas
  6. MOL脡CULAS IMPLICADAS EN EL RECONOCIMIENTO DE ANT脥GENO
    El receptor de ant铆geno del linfocito B
    6 Temas
  7. El receptor de ant铆geno del linfocito T
    4 Temas
  8. Mecanismos de generaci贸n de la diversidad de linfocitos T y B
    9 Temas
  9. El complejo principal de histocompatibilidad (I): estructura proteica, gen茅tica y nomenclatura
    3 Temas
  10. El complejo principal de histocompatibilidad (II): Procesamiento y presentaci贸n de ant铆geno, polimorfismo y aplicaciones cl铆nicas
    5 Temas
  11. MOL脡CULAS ACCESORIAS DE LA RESPUESTA INMUNE
    El sistema del complemento y sus receptores (I): v铆a cl谩sica y v铆a alternativa
    4 Temas
  12. El sistema del complemento y sus receptores (II): v铆a de las lectinas, v铆a l铆tica y regulaci贸n
    3 Temas
  13. Mol茅culas implicadas en la comunicaci贸n intercelular (I): citocinas y sus receptores
    5 Temas
  14. Mol茅culas implicadas en la comunicaci贸n intercelular (II): mol茅culas de adhesi贸n y sus ligandos
    3 Temas
  15. EL SISTEMA INMUNE EN ACCI脫N BLOQUE
    Generaci贸n de linfocitos T efectores
    4 Temas
  16. Generaci贸n de linfocitos B efectores
    7 Temas
  17. Sistema Inmune asociado a mucosas (MALT)
    9 Temas
  18. La respuesta inmune (I): inmunidad innata e inflamaci贸n aguda
    8 Temas
  19. La respuesta inmune (II): mecanismos de la inmunidad espec铆fica
    8 Temas
  20. La respuesta inmune (III): respuesta frente a virus, bacterias y hongos, protozoos y helmintos
    9 Temas
  21. REGULACI脫N e INTRODUCCI脫N A LA INMUNOPATOLOG脥A
    Regulaci贸n de la respuesta inmune (I): regulaci贸n por mol茅culas
    8 Temas
  22. Regulaci贸n de la respuesta inmune (II): regulaci贸n por c茅lulas y sistemas
    4 Temas
  23. El sistema inmune a lo largo del ciclo vital: Inmunosenescencia
    6 Temas
  24. Introducci贸n a la inmunopatolog铆a
    13 Temas
  25. Introducci贸n a la Inmunoterapia
    8 Temas
M贸dulo Progress
0% Complete

Aqu铆 tienes el temario explicado en el v铆deo anterior. Si tienes alguna duda plant茅ala en el sistema de comentarios del final de la p谩gina.


Nomenclatura del sistema HLA

La nomenclatura de los ant铆genos del sistema HLA se realiza de forma estandarizada. El nombre comienza con las siglas HLA seguidas de un gui贸n. A continuaci贸n, se indica el gen al que nos estamos refiriendo con la letra que lo identifica como de clase I (A, B, C, D, E, F, G) o de clase II (DP, DQ, DR). En caso de que sea de clase II, se debe especificar si es un gen que codifica la cadena alfa (A), o la cadena beta (B). En el caso de que haya varios genes para esa cadena, como en el caso de DRB, se debe especificar el n煤mero del gen. Una vez especificado el gen, se escribe un asterisco y, a continuaci贸n, el alelo de dicho gen presente en el cromosoma del individuo (Figura 9.8).

El alelo se localiza con precisi贸n mediante un sistema de, al menos, cuatro n煤meros. La primera y segunda cifras indican el grupo al茅lico. La tercera y cuarta cifra indican el alelo concreto dentro de ese grupo. El sistema puede complementarse con d铆gitos que aportan m谩s informaci贸n: la quinta y sexta cifras se emplean para indicar mutaciones en exones, la s茅ptima y octava cifras se emplean para indicar mutaciones en intrones. Finalmente, se puede a帽adir una letra may煤scula (L, N, Q, S) que especifica el nivel de expresi贸n de la prote铆na.

Por ejemplo, el gen HLA-DRB3*0202 se refiere al gen que codifica la cadena beta de tipo tres para un ant铆geno HLA de clase II tipo DR; espec铆ficamente el segundo alelo del segundo grupo de este gen.

Figura 9.8 Nomenclatura del sistema HLA

Mecanismos de variabilidad

Una serie de mecanismos de variabilidad hacen que sea extremadamente dif铆cil encontrar dos individuos de la poblaci贸n cuyas c茅lulas expresen la misma colecci贸n de ant铆genos HLA. Estos mecanismos son la poligenia, la codominancia, el polimorfismo y la complementaci贸n.

Todos estos mecanismos hacen de la combinaci贸n de ant铆genos de cada individuo una marca identificativa muy fiable, siendo las probabilidades de error son del orden de 1/106. Nuestras c茅lulas presentan tantos y tan variados ant铆genos HLA en su superficie para que se puedan pre- sentar el mayor n煤mero posible de p茅ptidos antig茅nicos diferentes y tener asegurado que tenga- mos linfocitos T con un TcR adecuado. Adem谩s hay que tener en cuenta que todos estos genes est谩n muy pr贸ximos, en una regi贸n de 1cM del brazo corto del cromosoma 6. Esto hace que la tasa de recombinaci贸n sea muy baja y, consecuentemente, estos genes tienden a heredarse en bloque, formando el llamado haplotipo HLA. Esto, unido a la gran variabilidad ya explicada, hace muy 煤til el an谩lisis de los ant铆genos HLA para diversas pruebas identificativas como las pruebas de paternidad.

Poligenia

La poligenia, o presencia de varios genes diferentes relacionados con las mismas funciones, asegura que cada individuo produzca una gran variedad de mol茅culas HLA. Por ejemplo, las mol茅culas HLA-A, B y C tienen la misma funci贸n y, sin embargo, todas ellas se sintetizan en cada una de nuestras c茅lulas nucleadas (Figura 9.9).

Figura 9.9 Poligenia y polimorfismo
(Reproducido de Murphy K et al. (2008) Janeway鈥檚 Immunobiology (7th Ed.) Garland Science, Nueva York.)

Codominancia

Se expresan los genes de ambos cromosomas. Por ello en la membrana de las c茅lulas se encuentran tanto los ant铆genos HLA heredados por v铆a materna, como los heredados por v铆a paterna (Figura 9.10). La poligenia y la codominancia tienen como consecuencia el hecho de que cual- quier c茅lula nucleada del organismo puede presentar hasta seis ant铆genos HLA de clase I dife- rentes: A B y C heredados del padre; y A B y C heredados de la madre.

Polimorfismo

Los genes que codifican los ant铆genos HLA presentan un gran n煤mero de alelos distintos. Es decir, hay muchas formas diferentes para cada uno de los genes (muchas formas de A, muchas formas de B y muchas formas de C para los HLA de clase I) y cada uno de nosotros expresamos dos de esas formas en nuestras c茅lulas, una de herencia materna y otra de herencia paterna.

Se pueden ordenar los genes del sistema HLA de acuerdo a su polimorficidad (Figura 9.11):

  • HLA de clase I: HLA-B > HLA-A > HLA-C.
  • HLA de clase II: HLA-DRB > HLA-DP > HLA-DQ. Dentro de los HLA-DRB el m谩s polim贸rfico es HLA-DRB1.

Esta variabilidad no se reparte homog茅neamente en todo el gen, sino que se concentra en unas regiones hipervariables, que son las que coinciden con los amino谩cidos de la cavidad de uni贸n de p茅ptidos (Figura 9

Figura 9.10 Expresi贸n codominante de los alelos del MHC
El MHC es tan polim贸rfico que es probable que casi todos los individuos sean heterocigotos para cada locus. En un individuo se expresan los alelos de ambos haplotipos MHC, y la expresi贸n de estos se traduce en la presencia de sus productos en la superficie celular. (Reproducido de Murphy
K et al. (2008) Janeway鈥檚 Immunobiology (7th Ed.) Garland Science, Nueva York.)
Figura 9.11 Polimorfismo de las mol茅culas de histocompatibilidad
En el gr谩fico se muestran el n煤mero de alelos conocidos para cada locus HLA. Los loci m谩s poli- m贸rficos son HLA-B y HLA-DRB. Los n煤meros que aparecen son meramente indicativos, ya que el descubrimiento de nuevos alelos es constante. La altura de las barras representa el n煤mero de alelos del sistema HLA asignados por el WHO Nomenclature Committee for Factors of the HLA System (actualizado en enero de 2013).
Figura 9.12 Plot de variabilidad en la secuencia de amino谩cidos
(Reproducido de Murphy K et al. (2008) Janeway鈥檚 Immunobiology (7th Ed.) Garland Science, Nueva York.)

Complementaci贸n

Existe un 煤ltimo mecanismo de variabilidad, presente tan s贸lo en los ant铆genos HLA de clase II, denominado complementaci贸n (Figura 9.13). Las mol茅culas HLA de clase II se componen de una cadena pesada beta y una cadena pesada alfa, que se sintetizan de forma independiente en el ret铆culo plasm谩tico. Esto hace que la uni贸n de una cadena alfa con una cadena beta se produzca al azar, con dos posibles resultados:

  • Complementaci贸n en cis: Una cadena alfa materna se une a una cadena beta materna o una cadena alfa paterna se une a una cadena beta materna.
  • Complementaci贸n en trans: Una cadena alfa materna se une a una cadena beta paterna o una cadena alfa paterna se une a una cadena beta materna.
Figura 9.13 Complementaci贸n

Fisiolog铆a del sistema HLA

La funci贸n fisiol贸gica de las mol茅culas de HLA de clase I y HLA de clase II, consiste en presentar p茅ptidos ant铆genicos, una vez que 茅ste ha sido procesado, a los linfocitos Tc y Th respectivamente, dado que los TcR, al contrario que los BcR, no son capaces de reconocer el ant铆geno en su estado nativo.

Las mol茅culas de HLA tambi茅n tienen una importante relevancia en otras condiciones no fisiol贸gicas como: en el trasplante de 贸rganos, para identificar individuos en medicina forense y tambi茅n confieren susceptibilidad a padecer ciertas enfermedades autoinmunes. Las mol茅culas de HLA s贸lo se expresan en la superficie celular cuando se encuentran unidas al p茅ptido, denomin谩ndose entonces complejo antig茅nico.

Cuando una mol茅cula de HLA de clase I de la superficie de cualquier c茅lula nucleada se une a su TcR apropiado, su cavidad de uni贸n de p茅ptidos contiene ya el p茅ptido del ant铆geno. El correceptor del linfocito Tc, CD8, se asocia al dominio 伪3 de la mol茅cula de HLA de clase I (Figura 9.14).

Cuando una mol茅cula de HLA de clase II se expresa en la superficie de una c茅lula presentadora de ant铆genos, con el p茅ptido ya unido a su cavidad de uni贸n de p茅ptidos, y se une al TcR del linfocito Th, el correceptor, CD4, se unir谩 a su ligando natural que es el dominio 尾2 de la mol茅cula HLA de clase II (Figura 9.14).

Figura 9.14 Sitios de uni贸n de CD4 y CD8 en las mol茅culas MHC
(Reproducido de Murphy K et al. (2012) Janeway鈥檚 Immunobiology (8th Ed.) Garland Science, Nueva York.)

Los correceptores CD4 y CD8 son glicoproteinas que facilitan la uni贸n intercelular y adem谩s potenciar谩n la transmisi贸n de se帽ales al interior. Una vez que el complejo antig茅nico es reconocido por TcR, los linfocitos T comienzan a producir citocinas, que act煤an como se帽ales qu铆micas. Las citocinas atraen m谩s linfocitos T e inducen la proliferaci贸n de linfocitos B para que produzcan anticuerpos. Los anticuerpos se liberan a la circulaci贸n sangu铆nea para encontrar y unir m谩s ant铆genos, de forma que los pat贸genos no se puedan reproducir y causar enfermedades.

Figura 9.15 La sinapsis inmunol贸gica
(Reproducido de Regueiro J.R., L贸pez C., Gonz谩lez S. & Mart铆nez E. (2011) Inmunolog铆a. Biolog铆a y Patolog铆a del Sistema Inmune. (4陋 Ed.) Editorial M茅dica Panamericana, Madrid.)

En muchos casos la uni贸n del complejo antig茅nico con el TcR no es suficiente para dar lugar a una respuesta eficaz, requiri茅ndose la participaci贸n de una serie de mol茅culas accesorias, cuya funci贸n es la de contribuir al desarrollo de una respuesta inmune efectiva facilitando la interacci贸n entre las distintas c茅lulas. Se forma as铆 una sinapsis inmunol贸gica entre linfocitos T y la c茅lula que presenta el ant铆geno, m谩s intensa entre los linfocitos T cooperadores y las c茅lulas presentadoras de ant铆genos que la que se produce entre los linfocitos T citot贸xicos y sus c茅lulas diana (Figura 9.15).

En la sinapsis inmunol贸gica participan mol茅culas muy variadas, entre las que destacan:

  • Receptores espec铆ficos de ant铆geno: BcR y TcR.
  • Co-receptores CD4 y CD8.
  • Mol茅culas presentadoras de ant铆geno: HLA de clase I y clase II.
  • Receptores de mol茅culas adaptadoras (opsoninas): receptores para prote铆nas de complemento (CD21) y receptores para Fc de Inmunoglobulinas (CD16).
  • Receptores para citocinas: para IL-1 (IL-1R 贸 CD121a) y para IL-2 (CD25).
  • Mol茅culas de co-estimulaci贸n que intervienen en la activaci贸n y la diferenciaci贸n: CD28 (linfocitos T) y CD80 o CD86 (en la APC), CD19, CD20 (linfocitos B), CD2 (linfocitos T y NK), CD45 (marcador panleucocitario); CD40 (en la APC o linfocito B) y CD40L (en el linfocito T).
  • Mol茅culas inducidas tras la activaci贸n: CD25, CD38 y CD69.
  • Mol茅culas de adhesi贸n celular: CD2, CD11(a,b,c), CD18.
  • Marcadores de estado de la diferenciaci贸n celular: CD45R0 (memoria) o CD45RA (v铆rgenes).

Responses