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Inmunología Humana

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  1. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNE HUMANO
    Introducción. Conceptos básicos
    10 Temas
  2. Células del sistema inmune y diferenciación celular
    6 Temas
  3. Tejidos del sistema inmune: órganos linfoides 1º y 2º
    3 Temas
  4. Células y mecanismos de la inmunidad innata (I): macrófagos, receptores y mecanismos efectores
    5 Temas
  5. Células y mecanismos de la inmunidad innata (II): linfocitos NK, receptores y mecanismos efectores
    4 Temas
  6. MOLÉCULAS IMPLICADAS EN EL RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENO
    El receptor de antígeno del linfocito B
    6 Temas
  7. El receptor de antígeno del linfocito T
    4 Temas
  8. Mecanismos de generación de la diversidad de linfocitos T y B
    9 Temas
  9. El complejo principal de histocompatibilidad (I): estructura proteica, genética y nomenclatura
    3 Temas
  10. El complejo principal de histocompatibilidad (II): Procesamiento y presentación de antígeno, polimorfismo y aplicaciones clínicas
    5 Temas
  11. MOLÉCULAS ACCESORIAS DE LA RESPUESTA INMUNE
    El sistema del complemento y sus receptores (I): vía clásica y vía alternativa
    4 Temas
  12. El sistema del complemento y sus receptores (II): vía de las lectinas, vía lítica y regulación
    3 Temas
  13. Moléculas implicadas en la comunicación intercelular (I): citocinas y sus receptores
    5 Temas
  14. Moléculas implicadas en la comunicación intercelular (II): moléculas de adhesión y sus ligandos
    3 Temas
  15. EL SISTEMA INMUNE EN ACCIÓN BLOQUE
    Generación de linfocitos T efectores
    4 Temas
  16. Generación de linfocitos B efectores
    7 Temas
  17. Sistema Inmune asociado a mucosas (MALT)
    9 Temas
  18. La respuesta inmune (I): inmunidad innata e inflamación aguda
    8 Temas
  19. La respuesta inmune (II): mecanismos de la inmunidad específica
    8 Temas
  20. La respuesta inmune (III): respuesta frente a virus, bacterias y hongos, protozoos y helmintos
    9 Temas
  21. REGULACIÓN e INTRODUCCIÓN A LA INMUNOPATOLOGÍA
    Regulación de la respuesta inmune (I): regulación por moléculas
    8 Temas
  22. Regulación de la respuesta inmune (II): regulación por células y sistemas
    4 Temas
  23. El sistema inmune a lo largo del ciclo vital: Inmunosenescencia
    6 Temas
  24. Introducción a la inmunopatología
    13 Temas
  25. Introducción a la Inmunoterapia
    8 Temas
Módulo Progress
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Aquí tienes el temario explicado en el vídeo anterior. Si tienes alguna duda plantéala en el sistema de comentarios del final de la página.


Nomenclatura del sistema HLA

La nomenclatura de los antígenos del sistema HLA se realiza de forma estandarizada. El nombre comienza con las siglas HLA seguidas de un guión. A continuación, se indica el gen al que nos estamos refiriendo con la letra que lo identifica como de clase I (A, B, C, D, E, F, G) o de clase II (DP, DQ, DR). En caso de que sea de clase II, se debe especificar si es un gen que codifica la cadena alfa (A), o la cadena beta (B). En el caso de que haya varios genes para esa cadena, como en el caso de DRB, se debe especificar el número del gen. Una vez especificado el gen, se escribe un asterisco y, a continuación, el alelo de dicho gen presente en el cromosoma del individuo (Figura 9.8).

El alelo se localiza con precisión mediante un sistema de, al menos, cuatro números. La primera y segunda cifras indican el grupo alélico. La tercera y cuarta cifra indican el alelo concreto dentro de ese grupo. El sistema puede complementarse con dígitos que aportan más información: la quinta y sexta cifras se emplean para indicar mutaciones en exones, la séptima y octava cifras se emplean para indicar mutaciones en intrones. Finalmente, se puede añadir una letra mayúscula (L, N, Q, S) que especifica el nivel de expresión de la proteína.

Por ejemplo, el gen HLA-DRB3*0202 se refiere al gen que codifica la cadena beta de tipo tres para un antígeno HLA de clase II tipo DR; específicamente el segundo alelo del segundo grupo de este gen.

Figura 9.8 Nomenclatura del sistema HLA

Mecanismos de variabilidad

Una serie de mecanismos de variabilidad hacen que sea extremadamente difícil encontrar dos individuos de la población cuyas células expresen la misma colección de antígenos HLA. Estos mecanismos son la poligenia, la codominancia, el polimorfismo y la complementación.

Todos estos mecanismos hacen de la combinación de antígenos de cada individuo una marca identificativa muy fiable, siendo las probabilidades de error son del orden de 1/106. Nuestras células presentan tantos y tan variados antígenos HLA en su superficie para que se puedan pre- sentar el mayor número posible de péptidos antigénicos diferentes y tener asegurado que tenga- mos linfocitos T con un TcR adecuado. Además hay que tener en cuenta que todos estos genes están muy próximos, en una región de 1cM del brazo corto del cromosoma 6. Esto hace que la tasa de recombinación sea muy baja y, consecuentemente, estos genes tienden a heredarse en bloque, formando el llamado haplotipo HLA. Esto, unido a la gran variabilidad ya explicada, hace muy útil el análisis de los antígenos HLA para diversas pruebas identificativas como las pruebas de paternidad.

Poligenia

La poligenia, o presencia de varios genes diferentes relacionados con las mismas funciones, asegura que cada individuo produzca una gran variedad de moléculas HLA. Por ejemplo, las moléculas HLA-A, B y C tienen la misma función y, sin embargo, todas ellas se sintetizan en cada una de nuestras células nucleadas (Figura 9.9).

Figura 9.9 Poligenia y polimorfismo
(Reproducido de Murphy K et al. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.) Garland Science, Nueva York.)

Codominancia

Se expresan los genes de ambos cromosomas. Por ello en la membrana de las células se encuentran tanto los antígenos HLA heredados por vía materna, como los heredados por vía paterna (Figura 9.10). La poligenia y la codominancia tienen como consecuencia el hecho de que cual- quier célula nucleada del organismo puede presentar hasta seis antígenos HLA de clase I dife- rentes: A B y C heredados del padre; y A B y C heredados de la madre.

Polimorfismo

Los genes que codifican los antígenos HLA presentan un gran número de alelos distintos. Es decir, hay muchas formas diferentes para cada uno de los genes (muchas formas de A, muchas formas de B y muchas formas de C para los HLA de clase I) y cada uno de nosotros expresamos dos de esas formas en nuestras células, una de herencia materna y otra de herencia paterna.

Se pueden ordenar los genes del sistema HLA de acuerdo a su polimorficidad (Figura 9.11):

  • HLA de clase I: HLA-B > HLA-A > HLA-C.
  • HLA de clase II: HLA-DRB > HLA-DP > HLA-DQ. Dentro de los HLA-DRB el más polimórfico es HLA-DRB1.

Esta variabilidad no se reparte homogéneamente en todo el gen, sino que se concentra en unas regiones hipervariables, que son las que coinciden con los aminoácidos de la cavidad de unión de péptidos (Figura 9

Figura 9.10 Expresión codominante de los alelos del MHC
El MHC es tan polimórfico que es probable que casi todos los individuos sean heterocigotos para cada locus. En un individuo se expresan los alelos de ambos haplotipos MHC, y la expresión de estos se traduce en la presencia de sus productos en la superficie celular. (Reproducido de Murphy
K et al. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.) Garland Science, Nueva York.)
Figura 9.11 Polimorfismo de las moléculas de histocompatibilidad
En el gráfico se muestran el número de alelos conocidos para cada locus HLA. Los loci más poli- mórficos son HLA-B y HLA-DRB. Los números que aparecen son meramente indicativos, ya que el descubrimiento de nuevos alelos es constante. La altura de las barras representa el número de alelos del sistema HLA asignados por el WHO Nomenclature Committee for Factors of the HLA System (actualizado en enero de 2013).
Figura 9.12 Plot de variabilidad en la secuencia de aminoácidos
(Reproducido de Murphy K et al. (2008) Janeway’s Immunobiology (7th Ed.) Garland Science, Nueva York.)

Complementación

Existe un último mecanismo de variabilidad, presente tan sólo en los antígenos HLA de clase II, denominado complementación (Figura 9.13). Las moléculas HLA de clase II se componen de una cadena pesada beta y una cadena pesada alfa, que se sintetizan de forma independiente en el retículo plasmático. Esto hace que la unión de una cadena alfa con una cadena beta se produzca al azar, con dos posibles resultados:

  • Complementación en cis: Una cadena alfa materna se une a una cadena beta materna o una cadena alfa paterna se une a una cadena beta materna.
  • Complementación en trans: Una cadena alfa materna se une a una cadena beta paterna o una cadena alfa paterna se une a una cadena beta materna.
Figura 9.13 Complementación

Fisiología del sistema HLA

La función fisiológica de las moléculas de HLA de clase I y HLA de clase II, consiste en presentar péptidos antígenicos, una vez que éste ha sido procesado, a los linfocitos Tc y Th respectivamente, dado que los TcR, al contrario que los BcR, no son capaces de reconocer el antígeno en su estado nativo.

Las moléculas de HLA también tienen una importante relevancia en otras condiciones no fisiológicas como: en el trasplante de órganos, para identificar individuos en medicina forense y también confieren susceptibilidad a padecer ciertas enfermedades autoinmunes. Las moléculas de HLA sólo se expresan en la superficie celular cuando se encuentran unidas al péptido, denominándose entonces complejo antigénico.

Cuando una molécula de HLA de clase I de la superficie de cualquier célula nucleada se une a su TcR apropiado, su cavidad de unión de péptidos contiene ya el péptido del antígeno. El correceptor del linfocito Tc, CD8, se asocia al dominio α3 de la molécula de HLA de clase I (Figura 9.14).

Cuando una molécula de HLA de clase II se expresa en la superficie de una célula presentadora de antígenos, con el péptido ya unido a su cavidad de unión de péptidos, y se une al TcR del linfocito Th, el correceptor, CD4, se unirá a su ligando natural que es el dominio β2 de la molécula HLA de clase II (Figura 9.14).

Figura 9.14 Sitios de unión de CD4 y CD8 en las moléculas MHC
(Reproducido de Murphy K et al. (2012) Janeway’s Immunobiology (8th Ed.) Garland Science, Nueva York.)

Los correceptores CD4 y CD8 son glicoproteinas que facilitan la unión intercelular y además potenciarán la transmisión de señales al interior. Una vez que el complejo antigénico es reconocido por TcR, los linfocitos T comienzan a producir citocinas, que actúan como señales químicas. Las citocinas atraen más linfocitos T e inducen la proliferación de linfocitos B para que produzcan anticuerpos. Los anticuerpos se liberan a la circulación sanguínea para encontrar y unir más antígenos, de forma que los patógenos no se puedan reproducir y causar enfermedades.

Figura 9.15 La sinapsis inmunológica
(Reproducido de Regueiro J.R., López C., González S. & Martínez E. (2011) Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune. (4ª Ed.) Editorial Médica Panamericana, Madrid.)

En muchos casos la unión del complejo antigénico con el TcR no es suficiente para dar lugar a una respuesta eficaz, requiriéndose la participación de una serie de moléculas accesorias, cuya función es la de contribuir al desarrollo de una respuesta inmune efectiva facilitando la interacción entre las distintas células. Se forma así una sinapsis inmunológica entre linfocitos T y la célula que presenta el antígeno, más intensa entre los linfocitos T cooperadores y las células presentadoras de antígenos que la que se produce entre los linfocitos T citotóxicos y sus células diana (Figura 9.15).

En la sinapsis inmunológica participan moléculas muy variadas, entre las que destacan:

  • Receptores específicos de antígeno: BcR y TcR.
  • Co-receptores CD4 y CD8.
  • Moléculas presentadoras de antígeno: HLA de clase I y clase II.
  • Receptores de moléculas adaptadoras (opsoninas): receptores para proteínas de complemento (CD21) y receptores para Fc de Inmunoglobulinas (CD16).
  • Receptores para citocinas: para IL-1 (IL-1R ó CD121a) y para IL-2 (CD25).
  • Moléculas de co-estimulación que intervienen en la activación y la diferenciación: CD28 (linfocitos T) y CD80 o CD86 (en la APC), CD19, CD20 (linfocitos B), CD2 (linfocitos T y NK), CD45 (marcador panleucocitario); CD40 (en la APC o linfocito B) y CD40L (en el linfocito T).
  • Moléculas inducidas tras la activación: CD25, CD38 y CD69.
  • Moléculas de adhesión celular: CD2, CD11(a,b,c), CD18.
  • Marcadores de estado de la diferenciación celular: CD45R0 (memoria) o CD45RA (vírgenes).

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