Genes para las cadenas pesadas y ligeras: Diversidad potencial

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Estructura de los genes para las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas. Diversidad potencial

La eficacia del sistema inmune depende de su mayor o menor capacidad de reconocer antígenos de forma específica. Tanto las células B -a través del BCR y los anticuerpos que producen, co- mo las células T, mediante sus receptores TCR/CD3, se encuentran implicadas en este reconocimiento y, aunque lo hacen de forma diferente, ambas poblaciones celulares pueden interaccionar con un gran número de antígenos distintos. El número total de receptores (tanto del linfocito T como del linfocito B) se denomina repertorio y se ha estimado que el número de antígenos que debe reconocer este repertorio asciende a 10¹¹ moléculas diferentes. La totalidad del genoma humano se empieza apenas a conocer, y se calcula que contiene unos 30.000 genes. Por lo tanto, no tenemos un gen para cada posible anticuerpo, pues el número de anticuerpos que es necesario sintetizar es mucho mayor que el número de genes disponibles. Para resolver esta aparente imposibilidad, los genes para los receptores específicos del sistema inmune (BcR y TcR) se han organizado, a lo largo de la evolución, de un modo especial, para asegurar la diversidad necesaria para responder a casi cualquier antígeno. En primer lugar, los genes que codifican las inmunoglobulinas se organizan de forma característica (Figura 8.1): para codificar los dominios variables y, a veces, los constantes de estas proteínas, el genoma contiene múltiples versiones, ligeramente distintas, que se combinan entre sí al azar mediante un proceso denominado recombinación somática. Este sistema permite una elevada diversidad de Inmunoglobulinas.

Genes para las cadenas pesadas

Todos los genes que codifican cadenas pesadas se encuentran localizados en el cromosoma 14. Los dominios constantes (CH) son codificados por un único gen para cada isotipo, de modo que existen 9 genes C (constante) que no contribuyen a la diversidad, sino que sólo modifican el tipo de Ig (y no la especificidad para Ag). El orden de estos genes C en el cromosoma 14 es siempre el mismo y se nombran igual que el isotipo de Ig para el que codifican, pero con la correspondiente legra griega (α, δ, ε, γ ó μ).

En cambio, para codificar el dominio variable de la cadena pesada (VH), los genes se organizan en 3 grupos de fragmentos: V, D y J. Existen 50 genes V (variable), 30 genes D (diversidad) y 6 genes J (join o unión). Cada combinación al azar V-D-J constituirá un exón codificante de un dominio variable diferente (Figura 8.2).

La diversidad potencial de la cadena pesada de una inmunoglobulina es, por tanto, de: 50 × 30 × 6 = 9000 cadenas pesadas distintas (el número ascendería a 81000 cadenas pesadas diferentes si incluyéramos en el cómputo los segmentos C, sin embargo estos no cambian la especificidad de la cadena, y no contribuyen a la generación de diversidad).

Genes para las cadenas ligeras

Los genes de la cadena ligera κ se localizan en el cromosoma 2, y los de λ en el cromosoma 22. La disposición de fragmentos en dichos cromosomas es siempre la misma. En el caso de κ, hay 40 genes V y 5 genes J que, al unirse al azar (V-J), codifican para los distintos dominios varia- bles (VL). A continuación, hay un único gen C, que codifica para la región constante y, por tanto, no participa en el aumento de variabilidad.

Para la cadena ligera λ, en cambio, hay 30 genes V, 3 genes J y 3 genes C. La disposición de los fragmentos J y C en esta cadena es un poco diferente, ya que se hayan intercalados o en tándem (cada gen J seguido de un gen C). Si bien, este cambio de distribución no tiene repercusiones a efectos de variabilidad (Figura 8.3).

En suma, la diversidad de las cadenas ligeras es de 40 × 5 = 200, en el caso de κ, y de 30 × 3 × 3

= 270 para λ, lo que suma 470 cadenas ligeras posibles.

La asociación de cualquiera de las posibles cadenas pesadas que se pueden producir con cual- quiera de las ligeras constituye un mecanismo básico de generación de diversidad. De este modo, la diversidad potencial de anticuerpos es 9000 × 470 = 4.23 × 10⁶ Igs posibles. Esta cifra, sin embargo es baja, puesto que el repertorio necesario para defendernos frente a cualquier antígeno es del orden de 10¹¹.