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Inmunología Humana

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  1. INTRODUCCIÓN AL SISTEMA INMUNE HUMANO
    Introducción. Conceptos básicos
    10 Temas
  2. Células del sistema inmune y diferenciación celular
    6 Temas
  3. Tejidos del sistema inmune: órganos linfoides 1º y 2º
    3 Temas
  4. Células y mecanismos de la inmunidad innata (I): macrófagos, receptores y mecanismos efectores
    5 Temas
  5. Células y mecanismos de la inmunidad innata (II): linfocitos NK, receptores y mecanismos efectores
    4 Temas
  6. MOLÉCULAS IMPLICADAS EN EL RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENO
    El receptor de antígeno del linfocito B
    6 Temas
  7. El receptor de antígeno del linfocito T
    4 Temas
  8. Mecanismos de generación de la diversidad de linfocitos T y B
    9 Temas
  9. El complejo principal de histocompatibilidad (I): estructura proteica, genética y nomenclatura
    3 Temas
  10. El complejo principal de histocompatibilidad (II): Procesamiento y presentación de antígeno, polimorfismo y aplicaciones clínicas
    5 Temas
  11. MOLÉCULAS ACCESORIAS DE LA RESPUESTA INMUNE
    El sistema del complemento y sus receptores (I): vía clásica y vía alternativa
    4 Temas
  12. El sistema del complemento y sus receptores (II): vía de las lectinas, vía lítica y regulación
    3 Temas
  13. Moléculas implicadas en la comunicación intercelular (I): citocinas y sus receptores
    5 Temas
  14. Moléculas implicadas en la comunicación intercelular (II): moléculas de adhesión y sus ligandos
    3 Temas
  15. EL SISTEMA INMUNE EN ACCIÓN BLOQUE
    Generación de linfocitos T efectores
    4 Temas
  16. Generación de linfocitos B efectores
    7 Temas
  17. Sistema Inmune asociado a mucosas (MALT)
    9 Temas
  18. La respuesta inmune (I): inmunidad innata e inflamación aguda
    8 Temas
  19. La respuesta inmune (II): mecanismos de la inmunidad específica
    8 Temas
  20. La respuesta inmune (III): respuesta frente a virus, bacterias y hongos, protozoos y helmintos
    9 Temas
  21. REGULACIÓN e INTRODUCCIÓN A LA INMUNOPATOLOGÍA
    Regulación de la respuesta inmune (I): regulación por moléculas
    8 Temas
  22. Regulación de la respuesta inmune (II): regulación por células y sistemas
    4 Temas
  23. El sistema inmune a lo largo del ciclo vital: Inmunosenescencia
    6 Temas
  24. Introducción a la inmunopatología
    13 Temas
  25. Introducción a la Inmunoterapia
    8 Temas
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Efectos de las citocinas

Regulan la actividad celular de modo coordinado e interactivo:

PLEIOTROPISMO: una citocina tiene varios efectos diferentes sobre distintas células diana (Ej: la IL-2: tiene varios efectos en diferentes células diana, dependiendo del tejido donde se encuentra y las células receptoras)

REDUNDANCIA: dos o más citocinas tienen efectos similares pero que pueden variar de un tejido a otro. Otras,  con mismos efectos pero  distintas. Difícil asignar un efecto a una (Ej. Quimiocinas que actúan en bandadas)

EFECTO ADITIVO: el efecto de dos citocinas juntas es igual a la suma de efectos de cada una. (efecto multiplicador: es decir no solo la suma del efecto de las dos)

SINERGIA: el efecto conjunto excede al efecto aditivo de las dos citocinas por separado, es decir una citocina junto a otra tendrá un efecto determinado y diferente al de la citocina original con otra distinta.

ANTAGONISMO: una citocina tendrá un efecto inhibitorio respecto a la otra.

Las dos únicas citocinas inhibidoras: IL-10 Y FCT (factor de crecimiento transformante β)

  • La IL-10 actúa bloqueando a las células presentadoras de antígenos, bloqueando por tanto los linfocitos T
  • EL FCT β: actúa bloqueando directamente el linfocito T impidiendo que se active o prolifere)

Son las únicas que actúan produciendo un efecto inhibidor neto. Sin embargo, hay otras citocinas que actúan normalmente como citocinas positivas y sin embargo actúan bloqueando una segunda citocina, actuando como antagonistas.

INDUCCIÓN EN CASCADA: algunas citocinas importantes inducen un efecto en pirámide, una cascada de secreción de distintas citocinas. (una citocina actúa sobre una célula que a su vez induce otra citocina y Así progresivamente, muy típico de las respuestas inflamatorias)

 De esta forma, la acción de una citocina sobre su célula diana, hace que esta última secrete una o más citocinas que, al actuar de nuevo sobre otras células diana, inducen a su vez la secreción de nuevas citocinas.

– Dos ejemplos de esta propiedad de “inducción en cascada” se relacionan con el Factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y con la interleucina 1 (IL1), que cuando se producen de modo sistémico provocan la pérdida de la homeostasis y conducen al shock séptico.

El interés medico, en este caso va orientado a la manipulación del sistema inmune, a la manipulación de todas estas citocinas y provocar que el sistema inmune bloquee su función en determinadas situaciones, como en las patologías autoinmunes, que se producen cuando la respuesta inmune se activa en tejidos inapropiados. Estas citocinas son muy útiles para este tipo de situaciones.

FIGURA 13. 3
Imagen tomada de las diapositivas facilitadas por el Profesor Arranz, de la Facultad de Medicina Valladolid, Tema 13, Inmunología, curso 2014-15

Regulación de los efectos de las citocinas

Hay 3 factores principales que regulan la acción de las citocinas durante la respuesta inmunitaria, y son responsables de que los efectos no tengan repercusiones inespecíficas:

 1.- La expresión de los receptores en las células diana sólo se produce tras la activación por el antígeno. Una célula que no expresa receptores no puede reconocer citocinas. . A veces en el caso de las células cuanto más inmaduras son, tienen menor capacidad de interactuar con las células porque expresan menos receptores en su superficie; por tanto, esta expresión determina la especificidad de la citocina.

2.- En algunos casos, se requiere que haya una interacción directa entre la célula productora de la citocina y su célula diana. Así se asegura que el gradiente efectivo de concentración sólo se da en el microentorno local.

El efecto paracrino es el más común: por ejemplo, en el caso de una célula dendrítica o macrófago que presenta un Ag al linfocito T y libera IL-12 que ayudara a este linfocito T a desarrollarse y madurar hacia una vía de funcional determinada. Este efecto paracrino por tanto, se funda en este concepto, depende del microenterno y concentraciones de esa citocina en ese medio o del grado de afinidad del receptor por la citocina

3.- La vida media de estas moléculas en los fluidos corporales es habitualmente muy corta; actúan y para evitar efectos indeseados esa pt se destruye. Si en una respuesta inmunitaria no se destruyen todos los patógenos, la respuesta inmunitaria se mantiene activa y tb por tanto la citocina, por tanto la vida media es un factor de control de la respuesta inmune, de la intensidad y duración de la respuesta inmunitaria. Las citocinas duran tanto como la respuesta inmune activa. CLASIFICACIÓN DE CITOCINAS (PATRONES)CLASIFICACIÓN DE CITOCINAS (PATRONES)

Clasificación de citocinas (patrones)

1.Citocinas de la respuesta inmune innata

FiGURA 13.4
Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway’s Immunobiology (7ª Ed.) Garland Science, Nueva York.

-CITOCINAS INFLAMATORIAS O MACROFÁGICAS: TNFα (factor de necrosis tumoral alfa), IL1, IL6, IL12: Los macrófagos producen citocinas como parte de su función de advertir a otras células defensivas de la presencia de patógenos Las citocinas y quimiocinas liberadas por macrófagos activados inician el proceso conocido como inflamación. Cuando los macrófagos encuentran bacterias u otros tipos de microorganismos en los tejidos liberan citocinas que aumentan la permeabilidad de los vasos sanguíneos, lo que permite el paso de líquido y proteínas hacia los tejidos. También producen quimiocinas, que dirigen la migración de neutrófilos hacia el sitio de infección. El grosor de las células endoteliales de la pared del vaso sanguíneo también cambia, de manera que las células se adhieren a la pared y tienen la capacidad de desplazarse lentamente por la misma. La acumulación de líquido y células en el sitio de infección causa el enrojecimiento, la tumefacción, el calor y el dolor que se conocen en conjunto como inflamación.

FIGURA. 13.5 Las citocinas importantes secretadas por macrófagos en respuesta a productos bacterianos son IL-1?, IL-6, CXCL8, IL-12 y TNF-?.
Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway’s Immunobiology (7ª Ed.) Garland Science, Nueva York

Estas tres citocinas (3primeras) son de las más proinflamatorias en todos los procesos. Las 3 son producidas por patógenos con el objetivo de atraer más células al foco inflamatorio.

 IL12: (recordemos que la IL10 tiene un efecto inhibidor de los linfocitos T a través del bloqueo las células presentadoras de Ag, bloqueando a su vez la síntesis de IL12. Activa a los linfocitos T para seguir produciendo determinadas citocinas relevantes en las respuestas frente a parásitos intracelulares.

 -INTERFERONES ANTIVIRALES (TIPO I): IFNα, IFNβ : todas las células del organismo cuando son infectadas por un virus liberan interferones de tipo I que interfieren en esta capacidad de los virus para producir sus propias pt utilizando la maquinaria de la celula una vez que infectada.(el virus del Ébola  sobrevive porque bloquea la síntesis de interferones)

FIGURA 13.6

2. QUIMIOCINAS (citocinas quimiotácticas): Las quimiocinas funcionan principalmente como quimioatrayentes para leucocitos; reclutan monocitos, neutrófilos y otras células efectoras a partir de la sangre hacia sitios de infección. Pueden ser liberadas por muchos tipos diferentes de células, y sirven para guiar células comprendidas en la inmunidad innata hacia sitios de infección. También guían a los linfocitos en la inmunidad adaptativa. Intervienen mucho en los procesos inflamatorios donde es necesaria la contención o destrucción para acabar con los invasores.

Las quimiocinas son una familia de proteínas de estructuras similares que se unen a receptores de quimiocina y que forman parte de una extensa familia de receptores acoplados a proteína G.

Las quimiocinas pueden producirse mediante una amplia variedad de tipos celulares en respuesta a productos bacterianos, virus y agentes que causan daño físico pone en marcha la producción de gradientes de quimiocina que pueden dirigir a los fagocitos hacia los sitios donde se necesitan.

CCL3: PROTEÍNA INHIBIDORA DE MACRÓFAGOS (ligando de la proteína CC y cuando R: receptor)

Las quimiocinas se clasifican principalmente en dos grupos relacionados pero distintos. Las quimiocinas CXC, cuyos genes se encuentran principalmente en una agrupación en el cromosoma 17 en los seres humanos, tienen un residuo aminoácido (X) entre dos cisteínas invariables (C) en la región amino terminal. Las quimiocinas CC, que en los seres humanos se codifican en su mayor parte en una región del cromosoma 4, tienen estas dos cisteínas invariables adyacentes.

Todas las quimiocinas que atraen neutrófilos tienen este motivo, mientras que casi todas las otras quimiocinas CXC, incluso las que interactúan con receptores CXCR3, 4 y 5 carecen de él.  receptores y afecta uno o más tipos de células.

FIGURA. 13.7 Propiedades de quimiocinas seleccionadas.
Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway’s Immunobiology (7ª Ed.) Garland Science, Nueva York.
FIGURA. 13.8. Propiedades de quimiocinas seleccionadas.
Murphy K., Travers P. & Walport M. (2008) Janeway’s Immunobiology (7ª Ed.) Garland Science, Nueva York.

 3. CITOCINAS DE LA RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA Th0, Th1 (IL2, IFNg, IL12), Th2 (IL4, IL5, IL10, IL13.  Las células CD4 lo que hacen es activar la liberación de citocinas (son las directoras de orquesta) y dependiendo del tipo de microorganismo invasor, el linfocito T se activa y diferencia para sintetizar un perfil de citocina concreto:

– Si por ejemplo contamos con una bacteria extracelular que entra a la sangre, los Ac podrían actuar en contra.

Sin embargo, ante un parasito intracelular que se introduce en el interior de un macrófago, requiere la detección y activación por parte de células CD4+  que a su vez activan otra células capaces de formar fagocitos (ej:macrófago).

Esto explica que existan subtipos diferentes (Th1, Th2….) estas células tb denominadas citotóxicas actúan reconociendo las proteínas virales de una célula invadida por un virus y provocan su destrucción.

Th0: célula inmunocompetente pero virgen, no activada. Cuando esta llega a un ganglio linfático y reconoce por ejemplo el Ag de una bacteria intracelular (dentro de un macrófago), libera IL-12, que va a generar que los linfocitos T se diferencien a un tipo de células más eficientes frente a las infecciones intracelulares.

Si hay activación de los linfocitos b:IL4 y producción de Th2 Estas células Th 2 tb son importantes en individuos alérgicos (IgE)

-IL12: produce que los linfocitos T a que se diferencias a un subtipo concreto para erradicar ese tipo de microorganismo

-Th17: importancia sobre todo a nivel de las inflamatorias agudas.

FIGURA 13.9
Imagen tomada de las diapositivas facilitadas por el Profesor Arranz, de la Facultad de Medicina Valladolid, Tema 13, Inmunología, curso 2014-15.

 4. FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO SCF, IL3, IL7, GM-CSF(factor estimulador de los granulocitos-macrofagos), IL11 (trombopoyetina), Epo (ante el aumento de eritrocitos la capacidad de oxigenar el músculo es mucho mayor…ciclistas)

SCF: se unen a las células de la medula ósea que aún no tienen un lugar definido, de forma que solo favorecen que estas células se mantengan.

Son citocinas que estimulan la síntesis de células hematopoyéticas.

  FIGURA 13.10
Imagen tomada de las diapositivas facilitadas por el Profesor Arranz, de la Facultad de Medicina Valladolid, Tema 13, Inmunología, curso 2014-15.

La red de citocinas

Pongamos que estamos en un órgano linfoide secundario, en función del microorganismo detectado y de las citocinas generadas, estas células vana  dar lugar a una diferenciación (Th1…2….17…) lo que van a hacer las citocinas es promover la actividad de todas las células del sistema inmune y ajenas  (linfoblastos) para que intervengan en la respuesta inflamatoria.

MODELO GENERAL: Hay un reconocimiento de la citocina por el receptor (en general los de membrana son dimeros) y al unirse se produce una dimerización que lleva a la activación de una cascada de quinasas que activa y produce también la dimerización de una familia de pt STAT que actúan en el núcleo sobre el DNA activando una serie especifica de genes

FIGURA 13.11
Imagen tomada de las diapositivas facilitadas por el Profesor Arranz, de la Facultad de Medicina Valladolid, Tema 13, Inmunología, curso 2014-15.

Cada miembro de una familia es una variante con distinta especificidad, que realiza una función particular en la célula que lo expresa:

  • La superfamilia de receptores de hematopoyetina incluye receptores homodiméricos y heterodiméricos, que se subdividen en familias con base en secuencia proteínica y estructura subunitaria.
  • El receptor para la citocina de macrófagos IL-6 (cap. 2) también es miembro de la superfamilia de la hematopoyetina, pero señaliza a través de una cadena accesoria distinta de βc o γc.
  • Los receptores para interferones y citocinas tipo interferón son receptores heterodiméricos que constituyen otra familia de receptores de citocinas más pequeñas.
  • El receptor de factor de necrosis tumoral (TNFR) y la familia del receptor de quimiocina, esta última perteneciente a la muy grande superfamilia de receptores acoplados a proteína G.

Muchos miembros de la subfamilia de receptores de IL-2 (receptores para citocinas de clase I) comparten una cadena γ de transducción de señales (cadena gamma común). Los receptores de IL-2 e IL-15 son heterotrímeros donde las cadenas de transducción son β y γ.

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