Módulo 2, Tema 13
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El Síndrome X frágil

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El Síndrome del cromosoma X frágil es una cromosomopatía que afecta a los cromosomas sexuales, concretamente al Cromosoma X.

Se ha descrito hace pocos años, es la 2ª cromosomopatía más frecuente, la 2º causa más frecuente de discapacidad intelectual ocasionada por un síndrome hereditario (sólo superado por el Síndrome de Down) y la causa más frecuente de discapacidad intelectual en varones.

Otro datos relevantes sobre el Síndrome de X frágil:

  • Frecuencia: 1/4.500 varones y 1/9.000 en mujeres. Si bien es dominante ligada al X, en genética se dijo que la penetrancia en las mujeres es del 50%, con lo cual éso explica que la frecuencia sea la mitad de lo que en varones.
  • Herencia: dominante ligada a X, o variabilidad en la penetrancia.
  • 1/10000 mujeres son portadoras, con lo cual es fácil que pueda expandirse el triplete de la madre en la meiosis y causar la enfermedad en uno de sus hijos.
cromosoma x fragil

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Causa genética del Síndrome X Frágil

El origen genético de este síndrome es un tipo de mutación ocasionada por expansión de repeticiones de trinucleótidos que ocasiona que la descendencia de la persona en la que ocurre dicha mutación tendrá un incremente en el nº de repeticiones de 3 nucleótidos (1 trinucleótido = 3 nucleótidos). Existen múltiples enfermedades ocasionadas por este fenómeno.

repeticion trinucleotidos

Conforme pasen las generaciones, más frecuente será el incremento de las copias de dicho trinucleótido, ocasionando que la enfermedad se manifieste antes y con mayor gravedad. A este fenómeno se le conoce como anticipación.

La mutación responsable del Síndrome del X frágil es el gen FMR-1 que se encuentra en el Cromosoma X. Se produce una expansión del trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina) en la región reguladora de dicho gen.

Sin embargo, la enfermedad no se manifiesta hasta que no se supera un número umbral de repeticiones. En el caso de este síndrome ese umbral será de 230 repeticiones. Cuando se llega a ese umbral ocurre un fenómeno en esa parte de la cadena de ADN conocida como metilación que ocasiona la pérdida de función del gen.

x fragil FMR1

El gen FMR1 codifica la proteína FMRP que es una proteína responsable de la correcta sinapsis de las neuronas, y la mutación por tanto ocasiona la inhibición del gen FMR1 provocando deficiencia mental y las alteraciones del comportamiento típicas en este síndrome.

Cariotipo pacientes con Síndrome de X Frágil

El cariotipo es normal, sin alteraciones.

Las anomalías sólo se aprecian cuando se somete a los linfocitos del enfermo en un medio estresante que sea pobre en folatos y timidina, y a continuación lo inducimos con metotrexate, por lo que obtendremos unos puntos de rotura en los cromosomas que van a simular satélites cromosómicos.

Puntos frágiles en el Cromosoma X

Anteriormente hemos hablado de que la enfermedad está causada por la expansión del triplete CGG porque es la más frecuente. Sin embargo, existen 2 regiones en las que se mayoritariamente se producen estas amplificaciones:

  • Región Xq 27.3: En esta región se origina la expansión del triplete CGG (citosina-guanina-guanina: CGG-CGG-CGG-CGG…).
  • Región Xq 28 : En esta se origina la expansión del triplete CCG (CCG-CCG-CCG-CGG …).
caracteristicas del sindrome de x fragil

Número de copias de trinucleótidos

En número de copias del trinucleótido CGG de la región Xq 27.3 del Cromosoma X de un individuo normal se encuentra entre 5 y 40 copias. Sin embargo, cuando aumenta este número de repeticiones es cuando nos aceramos al umbral a partir del cual se producirá la metilación que lleva a la inactivación del gen.

Además, como dijimos al principio de esta clase, con el paso de las generaciones, estas amplificaciones se producirán en la descendencia de manera más rápida y severa llevando al origen de la enfermedad en edades más bajas. Este era el fenómeno de la amplificación.

Dependiendo del número de copias del triplete el individuo será:

  • Portador: cuando la secuencia CGG se repite entre 45 y 200 veces. Esta condición se denomina premutación y la persona que la posee no desarrolla la enfermedad (el gen sigue funcionando). Sin embargo, sí es capaz de transmitirla a su descendencia con el consecuente riesgo de que ésta sí enferme.
  • Caso, mutación completa o afectado: la persona enferma posee la repetición en un número superior a 200, lo cual es considerado como mutación completa. En este caso sí se produce el desarrollo de los síntomas en mayor o menor grado.
caracteristicas del sindrome de x fragil

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Herencia del Síndrome de X frágil

Se trata de una mutación dominante pero la transmisión de este síndrome está ligada al cromosoma X.

Esto es relevante ya que al estar dicha mutación (y la inutilización consecuente del gen) en un cromosoma sexual que está en distinta cantidad en hombres (1 Cromosoma X) que en mujeres (2 Cromosomas X) ocasiona que la transmisión sea diferente en ambos sexos.

Síndrome de X frágil en hombres

Debido a que los hombres sólo presentan un Cromosoma X, si heredan el cromosoma mutado de su madre (sólo podrá ser su madre la que se lo de ya que el padre le ha dado el cromosoma Y) SIEMPRE se producirá la enfermedad.

Esta es la condición que hace que el Síndrome de X frágil sea una enfermedad que lo padecen principalmente los hombres y son los que tienen más gravedad de los síntomas.

caracteristicas del sindrome de x fragil

Síndrome de X frágil en mujeres

En el caso de las mujeres es diferente puesto que presentan 2 cromosomas sexuales X. Uno de los 2 cromosomas X se inactiva porque sino se estaría produciendo el doble de proteínas procedentes de este cromosoma en comparación con los hombres.

Partamos del caso de una mujer portadora que tenga de los 2 cromosomas X, uno de ellos mutado (sería la tercera mujer de la 2º fila de la imagen anterior). En este caso podrán ocurrir 2 cosas:

  • Se inactiva el cromosoma X mutado. En este caso el 100% de la proteína será sintetizado por un cromosoma X sano y no habrá manifestación de la enfermedad.
  • Se inactiva el cromosoma X sano. En este caso el 100% de la proteína se produce por el cromosoma mutado que poco a poco va aumentando sus multiplicaciones del trinucleótido afectado. Una vez estas multiplicaciones superen el umbral que vimos anteriormente, se producirá la enfermedad.

Cuadro clínico del Síndrome de X frágil

El Síndrome del cromosoma X frágil es una enfermedad con unos rasgos muy identificables pero siempre tendremos que realizar un diagnóstico de confirmación genético (lo veremos en el apartado de diagnóstico).

Las manifestaciones más características del síndrome de X frágil son:

  • Retraso en la adquisición del lenguaje, y cuando lo adquiere, no lo hace de manera completa.
  • Discapacidad intelectual moderada–severa.
  • Hiperactividad-inquietud-agresividad: al provocarles son más agresivos.
  • Trastorno símilo-autista: Rasgos autistas.
  • Fenotipo. Cursa con:
    • Dismorfia facial caracterizada por:
      • Pabellones auriculares despegados
      • Orejas grandes
      • Mentón prominente que les da aspecto de tener una cara alargada
      • Prognatismo. Da la sensación de una cabeza grande.
      • Laxitud articular.
      • No suelen mirar de frente sino de lado. Cuando en consulta nos llegue un paciente con CI baja, buscar estos y otros rasgos y pedir un X frágil si lo sospechamos.
  • Epilepsia: sobre todo la rolándica.
  • Macroorquidia, que es más notoria en la pubertad.
  • Prolapso de la mitral

Sospecha de síndrome del X frágil

Sospecharemos este síndrome en los casos donde aparezca la clínica anteriormente citada y además una de las siguientes situaciones:

  • Retraso mental familiar. Deficiencia intelectual sin causa orgánica en varios miembros de la familia.
  • Madres y mujeres de la familia con depresión, trastorno atencional y dificultades de socialización.
  • Madres y mujeres de la familia con menopausia precoz (FOP)o dificultades de reproducción.
  • Varones (abuelos maternos) que desarrollan ataxia y síndrome cerebeloso.

Ante la sospecha se realizará un estudio cromosómico para ver si hay roturas en el cromosoma X que podrán ser terminales o intersticiales.

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Síndrome de X Frágil en mujeres

Las afectadas son mujeres portadoras, en cuya clínica apreciaremos:

  • Rasgos faciales normales o con alteraciones leves: cara alargada, frente amplia y pabellones auriculares grandes.
  • No retraso mental (o retraso mental leve o, excepcional, un RM profundo).
  • Problemas de conducta (es lo más llamativo): Hiperactividad; mordedura de manos; distracción fácil y timidez. Las tres primeras pueden similar a un TDAH.

Tratamiento del Síndrome de X Frágil

Debido a que se trata de una enfermedad de origen genético no existe tratamiento etiológico disponible en la actualidad.

Síndrome de X Frágil y fertilidad

El Síndrome de X Frágil también afecta a la fertilidad de los afectados:

  • Si la afectada es una mujer se puede ocasionar un fallo ovárico precoz. Esto se combina con una menor reserva ovárica que puede llevar a una menopausia infantil. En este último caso siempre se podrá tratar con una ovodonación.
  • Si el afectado es un hombre para evitar la prevalencia de la enfermedad en la descendencia, se acudirá a un donante de semen.

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Bibliografía recomendada:

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